А.В. Сакало, I.С. Коренькова

Використання високодозової хiмiотерапiї в лiкуваннi хворих на гермiногеннi пухлини яєчка (огляд)

Високодозова хіміотерапія з аутологічною трансплантацією клітин кісткового мозку (ВДХТ) використовується як резервний метод лікування (latersalvage або рятівна хіміотерапія (ХТ), або як терапія першої лінії (initialsalvage) для лікування резистентних форм захворювання та пацієнтів із групи незадовільного прогнозу та стала стандартом лікування в багатьох центрах світу. Якщо ця терапія проводиться як перший сальвадж, більш ніж 70% пацієнтів можуть досягти подовженої ремісії, незважаючи на високі фактори ризику. Навіть проведення ВДХТ як терапії другого та наступного сальваджів до 10-20% хворих можуть бути виліковані. У ранніх повідомленнях наголошувалось на високій смертності, пов’язаній з лікуванням, проте, введення в клінічну практику аутологічної трансплантації периферiйних гемопоетичних стовбурових клітин, використання рекомбінантних факторів росту та покращення терапії супроводу дозволило знизити смертність від лікування до 3% пацієнтів, скоротити час госпіталізації, зменшити вартість лікування, а також сприяло більш широкому використанню цього методу лікування. Два або три цикли ХТ етопозидом та карбоплатином у високодозовому режимі (іноді в поєднанні з іфосфамідом або паклітакселом) є стандартом проведення ВДХТ. Згідно з сучасними поглядами ВДХТ має перспективи як сальвадж-терапія першої лінії та наступних ліній лікування. Запропоновано декілька прогностичних моделей, які дозволяють визначити несприятливі прогностичні критерії при використанні ВДХТ та мають бути вирішальними у відборі хворих, що будуть мати найбільшу користь від ВДХТ. Резекція резидуальної пухлини є інтегральною частиною будь-якої стратегії сальвадж-терапії для пацієнтів із герміногенними пухлинами.

Мета: оцінка сучасних поглядів на роль і місце високодозової хіміотерапії в лікуванні герміногенних пухлин яєчка (ГПЯ) у занедбаній стадії.

Матеріали і методи досліджень

Аналіз сучасних публікацій, в яких наведені дані про терапевтичні можливості ВДХТ у хворих на ГПЯ з регіонарними і віддаленими метастазами, а також з рефрактерними формами хвороби.

Результати та їх обговорення

На ГПЯ припадає приблизно 1% всіх злоякісних пухлин, але вони є найпоширені- шими серед чоловіків у найбільш продуктив-ному віці - 15-35 років. Щорічно в США діагностується до 8500 випадків ГПЯ [1], в Україні - до 500 [2]. Iз початком використання ХТ на основі цисплатину з кінця 70-х років ХХ століття, поліпшенням діагностики та значни- ми досягненнями в системному лікуванні ГПЯ на сьогоднішній день рівень виживання в розвинених країнах досягає 95% [3]. Приблизно 70% хворих із розповсюдженими стадіями хвороби можуть бути з успіхом проліковані з використанням ХТ у стандартних дозах. Для пацієнтів з незадовільним та проміжним прогнозом, згідно з класифікацією International Germ Cell Cancer Collaborative Group, стандартним хіміотерапевтичним лікуванням першої лінії є 4 курси ВЕР (етопозид, цисплатин, блеоміцин) - з досягненням в означеній групі рівня загального 5-річного виживання на рівні 60% [4-6]. Пацієнтам із рефрактерними формами або при частковій регресії після індукційної ХТ показана ХТ другої та третьої ліній - комбінація цисплатину, іфосфаміду (або вінбластину) та етопозиду або паклітакселу - схеми (PIE,VIP,TIP), що дозволяє досягти 5-річного безрецидивного виживання в групі з незадовільним прогнозом на рівні 25%. Iншим терапевтичним підходом, розробка якого продовжується до теперішнього часу, є призначення ВДХТ.

Герміногенні пухлини демонструють високу хіміочутливість, тому концепція ВДХТ знайшла широке застосування у всьому світі. Клінічні дослідження проводилися у хворих як з абсолютно рефрактерною пухлиною, так і хіміочутливим рецидивом. Роль інтенсифікації дози з підтримкою стовбуровими гемопоетичними клітинами досліджувалась також як частина першої лінії терапії і у хворих з високим ризиком виникнення рецидиву.

Основними препаратами, які використовуються в схемах ВДХТ є карбоплатин, етопозид, циклофосфамід, іфосфамід та паклітаксел.

Карбоплатин має переваги над цисплатином при використанні в високодозових режимах у зв’язку зі значно меншими проявами нефро- та нейротоксичності. Потенційну можливість використання карбоплатину в дозі 1500-2000 мг/м як моноагента та в комбінації з етопозидом у дозі 1200-2400 мг/м і циклофосфамідом спершу було доведено при лікуванні мезотеліоми та лейкемії наприкінці 90-х років [7]. Вперше про застосування схеми ЕР (етопозид, цисплатин) у високодозовому режимі при лікуванні 33 хворих із рефрактерними до терапії першої лінії формами захворювання або з пухлинною прогресією в 1-й та 2-й фазах клінічних випробовувань повідомляється у 1989 р. [8]. Пацієнти отримали один (39%) або два (61%) курси ВДХТ - повна ремісія була досягнута у 25% випадків, 9% з яких залишались без проявів пухлинної прогресії понад 1 рік, 21% хворих помер від ускладнень лікування. У публікації Motzeretal (1996) повідомляється про досвід застосування у 58 хворих у високодозовому режимі двох курсів комбінації карбоплатину, етопозиду та циклофосфоміду, повна ремісія відмічена у 40%, 2-річне загальне виживання - у 31% [9]. Risketal (2001) застосовував у лікуванні 78 хворих один курс ВДХТ карбо-платином, етопозидом та тіотефом після використання 3-4 циклів ХТ третьої лінії - ТIР (пак-літаксел, іфосфамід, цисплатин) із досягненням 45% повної ремісії та загального 3-річного виживання - у 30% [10]. Feldmanetal (2010) публікує результати застосування у високодозовому режимі трьох курсів карбоплатину та етопозиду у 107 хворих після стандартної ХТ двома курсами паклітакселу та іфосфаміду: повна ремісія - 50%, 5-річне безрецидивне виживання - 47%, смертність, пов’язана з лікуванням, на рівні 13% [11]. Einhornetal (2007) повідомляє про 8-річний досвід застосування ВДХТ (карбоплатин 2100 мг/м та етопозид 2250 мг/м - 2 цикли) у лікуванні 184 хворих. 73% пацієнтів отримували ХТ у високодозових режимах без попередньої терапії за схемами другої лінії, 27% - до призначення ВДХТ проведено 1-2 курси лікування за схемою VeIP (вінбластин, іфосфамід, цисплатин). Показник 4-річного безрецидивного виживання склав 63%. Слід зазначити, що в дослідження не включали хворих із метастатичним ураженням межистіння та з рецидивами після 2 років спостереження (laterelapse) [12]. Паклітаксел з успіхом використовується в різних програмах по вивченню високодозових режимів до теперішнього часу, оскільки відзначається синергізмом із цисплатином та виявляє виражений протипухлинний ефект у монорежимі [13]. Протокол сальвадж-терапії розроблений у Memorial Sloan-Kettering CancerCenter, включав два курси ХТ паклітакселом та іфосфамідом у стандартних дозах зі зменшенням інтервалів між циклами до 14 днів із наступним призначенням 3 циклів ВДХТ з карбоплатином та етопозидом. У дослідження включали хворих з екстрагонадним первинним ураженням, із прогресуванням або з частковою регресією після отримання ХТ за схемами першої та другої ліній. У 57% досягнуто часткової або повної ремісії, 5-річне загальне виживання склало 52%, 29% пацієнтів з проявами laterelapse та 24% з первинним екстрагонадним ураженням спостерігаються понад 7 років [11].

В єдиному дослідженні III фази EBMT-IT-94 (Pico et al., 2005) було рандомізовано 280 хворих із рецидивом після повної ремісії, з неповною ремісією або у яких не було нормалі-зації пухлинних маркерів після першої лінії терапії. Хворі отримували 3 курси VIP (чи VeIP) плюс один високодозовий курс HD-CEC або чотири звичайні курси VIP. Переваг застосування ВДХТ відмічено не було [14]. Натомість, мали місце деякі слабкості проведеного дослідження. Воно планувалося на початку 90-х років, тому проводився один курс ВДХТ з циклофосфамідом - стратегія, яка зараз не є стандартом інтенсифікації лікування. Більш того, пізніший аналіз підгруп пацієнтів показав, що для пацієнтів, котрі досягли повної відповіді після звичайної сальвадж-терапії, проведення ВДХТ забезпечило значне покращення виживання.

Згідно з оновленими даними, отриманими LorchetaІ (2012) у рандомізованому дослідженні, кількість проведених циклів ВДХТ впливає на показники загального та безрецидивного виживання. Порівнювали результати лікування 211 хворих із рецидивом або рефрактерним перебігом захворювання, частина з яких отримала 1 курс стандартної ХТ за схемою VIP та 3 цикли ВДХТ (карбоплатин 1500 мг/м2 та етопозид 1500 мг/м2(СЕ, група А), а інша - 3 курси VIP у комбінації з 1 циклом ВДХТ (карбоплатин 2200 мг/м2, етопозид 1500 мг/м2 та циклофосфамід 6400 мг/м2) (СЕС, група В): смертність, пов’язана з лікуванням, склала 4% у групі А та 16% - у групі В, що призвело до попереднього припинення дослідження. Загальне 5-річне виживання склало 49% та 39% відповідно (р=0.057). Послідовні курси ВДХТ без циклофосфаміду виявилися менш токсичними в порівнянні з одним циклом СЕС, що сприяло кращим результатам лікування [15].

Зазначимо, що на сьогоднішній день у лікуванні пухлин яєчка стандартним є проведення 2-3 курсів ВДХТ.

ВДХТ може бути застосована зовсім за іншими принципами - як ініціальна сальвадж-терапія (так звана initialsalvage на противагу latersalvage). Мається на увазі призначення високодозових режимів ХТ без призначення хіміотерапевтичних схем другої та третьої ліній у хворих із частковою або повною резистентністю до лікування або частковою регресією. Згідно з даними мультицентрового ретроспективного дослідження, в якому порівняно результати лікування близько 1600 хворих при використанні ВДХТ як ініціальної сальвадж-терапії, отримано значно кращі результати порівняно зі стандартним хіміотерапевтичним лікуванням за схемами 2-ї та 3-ї ліній [16-18]. Погляди дослідників на використання високодозових режимів ХТ як ініціальної сальвадж-терапії принципово відрізняються - більшість фахівців розглядають ВДХТ як «терапію відчаю» і, враховуючи токсичність та ускладнення останньої, не поспішають призначати її хворим. Домінуючим ускладненням при застосуванні ВДХТ є мієлосупресія, прояви якої коригуються введенням аутологічних стовбурових гемопоетичних клітин, а новітня супроводжуюча терапія дозволяє звести до мінімуму можливі негативні прояви.

Обµрунтованим видається призначення ВДХТ та/або стандартних режимів, базуючись на прогностичних моделях перебігу захворювання. Якщо прогностичні фактори для пацієнтів із метастатичними формами герміногенних пухлин при первинному діагностуванні загально-прийняті, то для рецидивів та рефрактерних форм, фактори не є визначеними.

У публікації Beyeretal (1996) отримані дані ретроспективного аналізу 310 хворих, пролікованих із використанням ВДХТ [19]. Як сприятливі прогностичні критерії перед ВДХТ визначені наступні: ознаки прогресування до початку ВДХТ, прогресування в термін до 4 тижнів після стандартної ХТ, часткова або повна рефрактерність до проведеної стандартної ХТ, рівень ХГТ понад 1000 IU/L, наявність ураження межистіння. Авторами запропонована відповідно до наявності одного або декількох факторів шкала в балах: 0 балів - низький ризик (77% повних або часткових ремісій, 61% загального 2-річного виживання), 1-2 бали - середній ризик (59% ремісій, 34% - 2-річне виживання), 3 та більше балів - високий ризик (22% ремісій, 8% - 2-річне виживання). Слід зазначити, що 90% хворих отримали лише один курс ВДХТ.

Згідно з публікацією Einhorn L.H. et al. (2007), базуючись на результатах лікування 184 хворих, ідентифіковані наступні прогностично несприятливі фактори: належність до підгрупи з незадовільним прогнозом на момент встановлення діагнозу, згідно з класифікацією IGCCCG(5), повна рефрактерність до препаратів платини (діагностування пухлинної прогресії протягом 4 тижнів після ХТ 1-ї лінії), призначення високодозових режимів як терапії 3-ї лінії [12]. Залежно від кількості факторів та відповідної шкали в балах пацієнти розділені на наступні підгрупи: 0 балів - з низьким ризиком метастазування (безрецидивне виживання 90%), 2-3 бали - з середнім ризиком (безрецидивне виживання 60%), 4-7 балів - з високим ризиком (виживання 40%). Згідно з прогностичною моделлю, запропонованою Feldmanetal (2010), несприятливими факторами є: первинне ураження межистіння, ХГТ > 1000 U/ml, дві або три лінії попередньої ХТ, наявність трьох або більше зон метастатичних уражень, належність до групи проміжного або незадовільного прогнозу на момент постановки діагнозу (за класифікацією IGCCCG). Згідно з наявністю факторів, пацієнти підрозділені на групи з середнім та поганим прогнозом (безрецидивне виживання 54% та 23% відповідно) [11].

У публікації Lorchetal (2010) представлені результати великого багатоцентрового ретроспективного аналізу лікування 1984 хворих при використанні ВДХТ у режимі ініціальної сальвадж-терапії [18]. За допомогою мультиваріантного аналізу виявлено наступні фактори, які можуть впливати на виживання: гістологічна будова (семіномні та несеміномні пухлини), локалізація первинної пухлини (заочеревинна, у межистінні, гонадна), відповідь на лікування 1-ї лінії (часткова або повна регресія), тривалість безрецидивного періоду після ХТ 1-ї лінії, рівень пухлинних маркерів перед початком ВДХТ, наявність легеневих уражень. Пропонується розподіл відповідно до наявності комбінацій факторів на 5 груп: дуже низький ризик, низький ризик, середній ризик, високий та дуже високий ризик - показники тривалості безрецидивного періоду та загального виживання в групах відрізняються суттєво - від >70% у найкращій прогностичній групі до >10% у групі найбільш високого ризику. Порівнюючи результати ХТ звичайними дозами та ВДХТ, автори виявили значні переваги ВДХТ в усіх групах ризику, окрім загальної виживаності у хворих низького ризику.

Скандинавські дослідники наголошують на доцільності врахування швидкості негативації пухлинних маркерів після проведення двох курсів стандартного лікування за схемою ВEР: при швидкій негативації в подальшому лікування продовжували за схемами РІЕ, при повільній негативації, що розцінювали як часткову рефрактерність, призначали ВДХТ. Проаналізувавши результати лікування 602 пацієнтів, отримано позитивні висновки: 5-річне безрецидивне виживання склало 89%, 85% та 64% відповідно до розподілу хворих на групи із задовільним, середнім та поганим прогнозом [19].

Висновки

1. Високодозова хіміотерапія є потенційно корисним методом лікування для хворих із розповсюдженими стадіями герміногенних пухлин яєчка.

2. На сьогоднішній день переваги викорис-тання високодозових режимів у режимі сальвадж-терапії першої лінії перед стандартним хіміотерапевтичним лікуванням не доведені через те, що популяції хворих є гетерогенними, не виділені чіткі прогностичні фактори, та кількість проведених рандомізованих досліджень лімі- товано.

3. Завдяки поліпшенню терапії супроводу, використанню аутологічних гемопоетичних клітин периферійної крові та факторів росту, показник смертності, що пов’язаний з лікуванням, не перевищує 3%.

4. Стандартними хіміопрепаратами, що призначаються в високодозових режимах є карбо-платин та етопозид, можливе додаткове вико-ристання іфосфамідута паклітакселу.

5. Проведення двох або трьох курсів стандартної хіміотерапії достатньо перед ВДХТ.

6. ВДХТ може бути запропонована хворим із неповною відповіддю на первинну ХТ, із рефрактерним перебігом та для хворих із рецидивами герміногенної пухлини.

7. У режимі сальвадж-терапії першої лінії ВДХТ може бути запропонована для деяких хворих із хіміочутливою первинною медіастинальною пухлиною [22, 23].

8. ВДХТ не показана у хворих з повною відповіддю на лікування.

9. Хірургічне втручання повинно бути розглянуте після курсів ВДХТ.

10. Відбір пацієнтів для хіміотерапевтичного лікування в високодозових режимах має бути ретельним і проводитись з урахуванням прогнос-тичних факторів та соматичного статусу.

11. При лікуванні хворих із рецидивами через два роки після проведення ініціального лікування (пізні рецидиви) хірургічне лікування має переваги над хіміотерапевтичним.

12. Вибір тактики лікування для кожного хворого з рецидивом або рефрактерним перебігом захворювання повинен проводитися в спеціалізованих центрах.