М.П. Мельничук, О.О. Люлько, А.З. Журавчак

Значення простатспецифічного антигену у діагностиці передпухлинних захворювань простати

Вступ. Широке впровадження ПСА як діагностичного маркера дозволило значно збільшити частку пацієнтів із ранніми стадіями РПЗ. Окрім того, рання морфологічна діагностика змін у передміхуровій залозі сприяла ви-діленню простатичної інтраепітеліальної неоплазії (ПІН), під якою розуміють проліферацію секреторного епітелію простати з клітинною атипією та зміненою гістоархітектонікою [1, 2, 3], як показано на рис. 1.

Поширеність ПІН у популяції згідно з даними біопсії коливається від 0,7% до 25%, а за результатами гістологічного дослідження після ТУРП - від 2,8% до 33% [3, 4, 7]. У багатьох дослідженнях була виявлена висока ймовірність діагностики аденокарциноми (45-100%) після повторної біопсії у пацієнтів з ПІН [3, 5, 6].

Незважаючи на високу поширеність, ПІН як категорія відсутня у Міжнародній гістологічній класифікації пухлин передміхурової залози та Міжнародній класифікації хвороб.

ПСА виробляють як нормальні, так і злоякісні епітеліальні клітини простати. Загальновідомо, що аденокарцинома простати може спричинювати збільшення рівня ПСА, у сироватці крові, що пояснюється інвазією в базальну мембрану і пошкодженням гематопростатичного бар’єру. У випадку ПІН базальна мембрана залишається інтактною. Тому часто концентрація ПСА у крові не підвищується. Попередні дослідження, у яких вивчався кореляційний зв’язок між ПІН та рівнем ПСА дозволяють зробити контроверсійні висновки. У багатьох дослідженнях діагноз ПІН був встановлений шляхом біопсії простати, коли значна частка РПЗ є недіагностованою, або після РПЕ, коли важко віддиференціювати ефект ПІН та аденокарциноми на рівень ПСА. HYUNG L. KIM та співавт. досліджували аутопсійні препарати простати, видалені під час радикальної цистектомії, та показники ПСА. Автори роблять висновок про те, що ПІН не призводить до клінічно значущого підвищення загального ПСА. Окрім того, рівень ПСА не корелює з розмірами осередків ПІН у передміхуровій залозі [5].

Ґрунтуючись на даних біопсії, Brauwer та Lange встановили, що наявність ПІН збільшує показник ПСА [8]. Щоправда, при цьому неможливо виключити випадки недіагностованого РПЗ, які могли вплинути на статистичну обробку матеріалу. Автори встановили, що у пацієнтів з ПІН значення ПСА перебувають у «сірій зоні», коли зробити однозначний висновок про природу патологічного процесу неможливо. Ronnett та спіавт. вивчали 65 препаратів простати після РПЕ та встановили, що об’єм ПІН не корелює з передопера-ційним рівнем ПСА [9].

F. Lee та співавт. проводили порівняльні дослідження ПСА на результатах 248 трансректальних голкових біопсій. Автори виявили, що логарифм концентрації ПСА у хворих із ПІН дорівнював 1,85 значенню, яке не відповідає ні доброякісному (1,09), ні злоякісному (2,79) процесу [10].

Е. Alexandеr та співавт. після вивчення показників ПСА у 197 пацієнтів з ПІН прийшлии до висновку, що ПІН не змінює показник ПСА [11].

Згідно з даними D. Davidson et. al. середнє значення загального ПСА у сироватці крові пацієнтів з ПІН становило 14,93 нг/мл, а діапазон коливань від 5,6 до 39,7 нг/мл [12].

Окрім загального ПСА, значний інтерес ви-кликають значення коефіцієнта співвідношення вільного ПСА до загального у пацієнтів з ПІН.

Tarle M. та співавт. встановили, що показник співвідношення вільного ПСА до загального у пацієнтів із ПІН високого ступеня (ПІН II-III) становив 16,9% та достовірно був нижчим від такого показника у хворих з ДГПЗ та ПІН низького ступеня (ПІН I) - 29,1% та 27,9% відповідно [13].

Згідно з даними Obralic N. для ПІН III характерні проміжні показники ПСА порівняно з ДГПЗ та РПЗ (у дослідженні брали участь пацієнти із загальним ПСА 2-10 нг/мл). Такі показники, як ПСА загальний, ПСА вільний та щільність ПСА не мали статистично вірогідних відмінностей у хворих із ПІН III, ДГПЗ та РПЗ. У той же час пацієнти з ПІН III мали більш високий показник співвідношення вільного ПСА до загального порівняно з РПЗ (16,8% та 13,3% відповідно), який був нижчим у порівнянні з ДГПЗ (18,5%). Автори роблять висновок про можливість використання співвідношення вільного та загального ПСА у вирішенні питання повторної біопсії у хворих із ПІН III [14].

Raviv G. та співавт. визначили, що вірогідність виявлення аденокарциноми у пацієнтів з ПІН високого ступеня є високою незалежно від первинного рівня ПСА. Також високою є ймовірність РПЗ у хворих із ПІН низького ступеня та ПСА більше 10 нг/мл. Показник щільності ПСА не має клінічного значення стосовно ймовірності злоякіс-ної трансформації передпухлинних захворювань передміхурової залози [15].

Isikay та співавт. досліджували роль такого показника, як щільність ПСА у діагностиці передпухлинних захворювань простати. До дослідження було включено 149 пацієнтів, у яких діагноз ПІН було встановлено шляхом біопсії простати, ТУРП, РПЕ. Автори встановили, що щільність ПСА не може використовуватися для диферен-ціальної діагностики ПІН та ДГПЗ, оскільки цей показник не мав статистично достовірних відмінностей у пацієнтів з ПІН та ДГПЗ [16].

Мета дослідження: встановити вплив простатичної інтраепітеліальної неоплазії на рівень простатспецифічного антигену та оцінити практичну значимість простатспецифічного антигену у диференціальній діагностиці гіперпластичних, диспластичних та неопластичних змін у передміхуровій залозі.

Матеріали та методи дослідження. За період з квітня 2011 р. до серпня 2015 р. на базах Запо-різької обласної клінічної лікарні та центру малоінвазивної хірургії ДНУ «НПЦ ПКМ» ДУС було обстежено 305 пацієнтів із підозрою на аденокарциному простати за даними ПРД, ТРУЗД, ПСА та їх поєднання. Вказані зміни були показами до біопсії передміхурової залози. Усім пацієнтам проводилося визначення рівня сироваткового ПСА (загального ПСА, коефіцієнта співвідношення вільного ПСА до загального), пальцеве ректальне дослідження, трансректальне ультразвукове дослідження простати та визначення показника щільності ПСА (ПСАщ). Після встановлення за-ключного діагнозу виділялися групи хворих з РПЗ, ДГПЗ та ПІН. Пацієнтам з аденокарциномою після стадіювання було запропоноване відповідне спеціальне лікування, а пацієнтам з ізольованою ПІН - динамічне спостереження з виконанням повторних біопсій.

У залежності від результатів патогістоло-гічного дослідження пацієнти були розподілені на групи з ПІН, ДГПЗ та РПЗ. Діагноз аденокарциноми простати встановлено у 124 (40,6%) пацієнтів. У 34 (11,1%) виявлена ПІН високого ступеня. Окрім того, у 147 (48,2%) хворих встановлено діагноз доброякісної гіперплазії передміхурової залози без ознак неоплазії та малі-гнізації (рис. 2).

Для оцінки прогностичної ролі ПСА пацієнтів було розподілено на підгрупи на основі значення загального ПСА: до 4 нг/мл, 4-7 нг/мл, 7-10 нг/мл та більше 10 нг/мл (табл. 1).

Таким чином встановлено, що серед пацієнтів з ДГПЗ середнє значення ПСА загального становило 6,5 нг/мл. У хворих цієї групи найчастіше, а саме у 45% випадків рівень ПСА перебував у діапазоні 4-7 нг/мл, у 24,5% хворих з ДГПЗ рівень ПСА не перевищував 4 нг/мл, у 22,1% пацієнтів із ДГПЗ - 7- 10 нг/мл. Найрідше діагноз ДГПЗ встановлювався у випадках підвищення ПСА більше 10 нг/мл (р<0,05).

У пацієнтів із ПІН середнє значення загального ПСА становило 9,23%. Виявлено, що у переважній більшості випадків діапазон значень ПСА становив 4-7 нг/мл (32,4%) та 7- 10 нг/мл (35,2%). Окрім того, у 17,6% пацієнтів із ПІН ПСА становив <4 нг/мл, і у 4,7% випадків >10 нг/мл (рис. 3).

Таким чином встановлено, що серед пацієнтів із РПЗ середнє значення ПСА загального становило 12,3 нг/мл. У хворих з аденокарциномою простати найчастіше, а саме у 46,8% пацієнтів, рівень ПСА перевищував 10 нг/мл. Однак у значної кількості пацієнтів (40,3%), у яких за допомогою біопсії виявлено РПЗ, значення ПСА перебували у «сірій зоні» від 4 до 10 нг/мл. Також у 12,9% пацієнтів з аденокарциномою простати рівень ПСА не перевищував 4 нг/мл (р<0,05) (рис. 4).

Після статистичної обробки одержаних даних стосовно пацієнтів з ПІН виявлено, що ПІН достовірно частіше зустрічається при значеннях загального ПСА від 4 до 10 нг/мл порівняно зі значеннями ПСА менше 4 нг/мл та більше 10 нг/мл. У діапазоні від 4 до 10 нг/мл (підгрупи 4-7 нг/мл та 7-10 нг/мл) частота ПІН становила 67,6%.

Отже, можна констатувати, що рівень загального ПСА у пацієнтів з передпухлинними захворюваннями простати є підвищеним і найчастіше становить 4-10 нг/мл. Проте прогностичне та клінічне значення рівня загального ПСА як способу діагностики ПІН є сум-нівним, враховуючи відсутність статистично достовірної різниці між відповідними показниками ПІН та ДГПЗ.

Нами проаналізовано розподіл пацієнтів із захворюваннями передміхурової залози відповідно до рівня коефіцієнта співвідношення вільного ПСА до загального (табл. 2). Для оцінки було обрано наступні інтервали значень коефіцієнта: < 15%, 15-20% та > 20%.

У хворих з ПІН середнє значення коефі-цієнта співвідношення вільного ПСА до загального становило 29,4%. У 17,6% пацієнтів із ПІН коефіцієнт не перевищував 15%. Частка хворих з ПІН стосовно значень коефіцієнта у діапазоні від 15% до 20% дорівнювала 32,4%. І у найбільшої кількості пацієнтів (50% хворих із ПІН, р<0,05) коефіцієнт становив >20% (рис. 5).

У хворих із ДГПЗ середнє значення коефі-цієнта співвідношення вільного ПСА до загального становило 32,1%. У хворих з ДГПЗ значно рідше (у 15,5% випадків) відзначався коефіцієнт <15% та коефіцієнт 15-20% (у 15,2% пацієнтів). Коефіцієнт > 20% встановлено у 69,3% хворих з ДГПЗ. Таким чином, у більшості пацієнтів з ДГПЗ співвідношення вільного ПСА до загального перевищувало 20%.

У хворих із РПЗ середнє значення коефіцієнта співвідношення вільного ПСА до загального становило 16,8%. У пацієнтів з РПЗ частіше ви-значався коефіцієнт менше 15% та 15-20%. В той же час більше 20% співвідношення становило лише у 22,6% хворих з аденокарциномою.

Таким чином встановлено, що середнє значення коефіцієнта співвідношення вільного ПСА до загального у хворих із злоякісним за-хворюванням більше, ніж у хворих із ДГПЗ та ПІН (р<0,05). У той же час порівняння даного показника між групами ПІН та ДГПЗ не виявило статистично вірогідної різниці (р>0,05). Порівняльні дані стосовно значення коефіцієнта у хворих із різними захворюваннями перед-міхурової залози представлені на рис. 6.

Під час аналізу показника щільності ПСА встановлено, що у пацієнтів із передпухлинними захворюваннями простати він був підвищеним. У хворих із ПІН середнє значення ПСАщ становило 0,35 нг/мл/см3. У пацієнтів із ДГПЗ ПСАщ був 0,17 нг/мл і у хворих із РПЗ - 0,43 нг/мл (рис. 7). Різниця між групами була достовірною (р<0,05).

Таким чином встановлено, що у пацієнтів із ПІН показник ПСАщ є вірогідно більшим від нормальних значень та від значень у пацієнтів із ДГПЗ. У той же час ПСАщ у хворих з аденокарциномою простати вірогідно більший, ніж у пацієнтів із ПІН та ДГПЗ.

Висновки

1. Рівень загального ПСА у пацієнтів із ПІН становив 9,23 нг/мл та достовірно не відрізнявся від показників при ДГПЗ і не може бути використаний для диференційної діагностики гіперпластичних, диспластичних та неоплас-тичних захворювань передміхурової залози.

2. Середнє значення коефіцієнта співвідношення вільного ПСА до загального у пацієнтів із ПІН становило 29,4% і було достовірно меншим за показник при РПЗ, проте статистично не відрізнялося від групи ДГПЗ.

3. Показник щільності ПСА у пацієнтів із ПІН становив 0,35 нг/мл/см3 та був достовірно вищим від показника при ДГПЗ та меншим від ПСАщ при РПЗ.

4. Показники ПСА у пацієнтів із ПІН характеризуються підвищеним рівнем загального ПСА (9,23 нг/мл) та показника щільності ПСА (0,35 нг/мл/см3) порівняно з нормальними даними. При цьому статистично вірогідні відмінності спостерігаються лише стосовно кое-фіцієнта ПСАв/ПСАз порівняно з РПЗ та стосовно ПСАщ, який у хворих з ПІН займає проміжну позицію між ДГПЗ та РПЗ.

5. Клінічне значення ПСА у діагностиці ПІН є обмеженим. ПСАщ може бути використаний як додатковий прогностичний фактор у диференційній діагностиці гіпер- дис- та неопластичних змін у передміхуровій залозі та у виробленні стратегії подальшого ведення пацієнтів.