А.В. Сакало, I.С. Коренькова

Сальвадж-терапія прогресуючої семіноми яєчка

Вступ. Із впровадженням препаратів платини у 70-80% хворих на семіному яєчка вдається досягти повної ремісії. Семінома є високочутливою пухлиною до поліхіміотерапії (ПХТ). У 15-20% хворих на семіному при стандартній ПХТ діагностують часткову ремісію або прогресування. У таких випадках показана сальвадж-терапія другої, третьої ліній або високодозових режимів хіміотерапії (ВДХТ). Після ПХТ другої лінії довготривала ремісія досягається у 25-50% хворих, 10-20% хворих на семіному потребують сальвадж-лікування після ПХТ першої лінії [1,2,4].

Мета дослідження: вивчення результатів лікування прогресуючої семіноми при викорис-танні ПХТ за схемами 4TIP/4РЕI та високодозового режиму (карбоплатин+етопозид) як сальвадж-терапії першої лінії, також аналіз вірогідності прогресування та виживання методом бінарної логістичної регресії та на основі кривих Каплан-Майєра.

Матеріали та методи дослідження. За 2005-2014 роки проліковано 31 хворого на прогресуючу семіному яєчка. 4 курси РІЕ (цисплатин, іфосфомід, етопозид) отримали 11 хворих, у 8 використано схему ТІР (цисплатин, паклітаксель, іфосфомід) та ВДХТ - у 12. Обстеження проводили в об’ємі: КТ ОГК,ОЧП та малого тазу, визначали рівень маркерів - АФП, ХГТ та ЛДГ. Оцінювали результати за критеріями: повна ремісія - при відсутності метастазування більше 4 тижнів або при наявності резидуальної пухлини до 10 мм; часткова ремісія або стабілізація.

Використані наступні дози препаратів: схема РІЕ: іфосфомід 1,2 гр/м2, цисплатин 20мг/м2, етопозид 100 мг/м2 з 1-го по 5-й день; схема ТІР: паклітаксель 250 мг/м2 довготривала інфузія в 1 день, і фосфомід 1200 мг/м2 2-5 днів, цисплатин 25 мг/м2 2-5 днів. Використання схеми ТІР обмежено вираженою мієлосупресією. Кількість гематологічних ускладнень 2-го та 3-го ступенів мали тенденцію до зростання в залежності від кількості курсів та потребувало терапії підтримки та профілактики септичних ускладнень. Летальності при проведенні ПХТ не відмічали. ВДХТ може бути використана як терапія першої лінії або при прогресуванні після другої та третьої ліній та пов’язується зі значно вищим рівнем токсичності. ВДХТ проведена за схемою HDCE: карбоплатин 1500-1750 мг/м2 та етопозид 1000 мг/м2 1 чи 2 курси за утологіч-ною трансплантацією кісткового мозку (після попереднього забору та кріозбереження) згідно зі стандартними методиками. При ВДХТ виникали гематологічні ускладнення 4-го ступеня вираженості за шкалою ВОЗ, виражений характер (3-й та 4-й ступені) мали прояви нудоти, блювоти та мукозиту. Інші негематологічні ускладнення (ототоксичність, нейротоксичність, кардіо-токсичність та шкірні прояви) мали переважно 1-й та 2-й ступені вираженості.

При статистичній обробці використана логістична регресія з аналізом моделей вірогідності прогресування. Статистичну значущість моделей визначали за критерієм Вальда та показником AUC (area under curve) та статистика Хосмера-Лемешева. Класифікація проводилась за точкою відсікання 0,5. Важливість предиктора у моделі визначалась за статистикою Вальда. Перевірка еквівалентності графіків Каплан-Майєра для різних груп хворих проводилась при рівні значущості 0,05 та застосовували критерії Уолкінсона, логранговий та Тарона-Вара.

Результати та їх обговорення. Термін спостереження визначено в середньому 36,75 (3,5-55,3) міс. Середній вік - 33,47 (28-42) роки. Діагностовано 14 випадків прогресування з 31 (45,2%) хворого. Характеристика пацієнтів представлена в табл. 1.

За критерієм Вальда статистичну значущість має лише модель для тривалості стабілізації або часткової регресії після першої лінії ПХТ (p-value=0,002).

Формула моделі логістичної регресії для тривалості стабілізації або часткової регресії після першої лінії ПХТ:

P = 1/(1+ exp(-(-1,39+3,87*J-1-1,01*J-3))),

де:

Р - вірогідність прогресування;

J - тривалість стабілізації або часткової регресії після першої лінії ПХТ.

Прогностичний фактор вірогідно пов’язаний з частотою прогресування (р=0,002). Модель має статистичну та прогностичну значущість за критерієм Вальда (0,002), Хосмера-Лемешова (0,507), AUC=0,920 - відповідає високій точності прогнозування.

Вік хворих складав у середньому 33,5 (27,8-42) років та не пов’язаний з частотою подальшого прогресування (р=0,685). Підвищення рівня ХГТ, ЛДГ та первинне внегонадне ураження не пов’язані з вірогідністю прогресування (р=0,230; 0,076 та 0,365 відповідно). Променеву терапію проводили у 11 (35,5%) хворих, що не було пов’язано з підвищенням ризику прогресування (р=0,512). Режим ПХТ першої лінії, стадія на момент встановлення діагнозу та відповідь на терапію першої лінії статистично не впливали на вірогідність прогресування (р=0,934; 0,845 та 0,765 відповідно). Розповсюдженість процесу перед сальвадж-терапією та режими терапії не пов’язані з частотою прогресування (р=0,860 та 0,268).

Діагностовано 14 прогресій (45,2%) у термін до 11 (3-23) міс. Померло 9 (29%) хворих у термін 17,7 (8-29) міс. Загальна та безрецидивна 3-річна виживаність складає 71% та 54,8% відповідно.

Вірогідний вплив тривалості стабілізації після першої лінії ПХТ на прогресування підтверджуються аналізом кривих Каплан- Майєра (рис.1).

При аналізі вірогідності прогресування на основі кривих Каплан-Майєр а значення р для розповсюдженості процесу перед початком сальвадж-терапії близьке до статистично значущого рівня (в межах 0,05-0,1), що свідчить про потенційну важливість впливу на прогресування.

Відносно моделей виживання, що базуються на кривих Каплана-Майера, статистично значущою виявилась тільки модель для режимів ПХТ. Найменшу тривалість виживання мали хворі, що отримували схему РІЕ, більш тривалу - які отримували схеми ТІР та ВДХТ (рис. 2).

У дисемінованих стадіях семіноми призначають ПХТ, яку застосовують для лікування несеміномних герміногенних пухлин яєчка, при цьому досягається безрецидивна виживаність 72% при проміжному прогнозі та 86% при сприятливому [1, 2, 5]. На сьогодні не розроблені оптимальні режими сальвадж-терапії першої та другої ліній для лікування прогресуванням після ПХТ першої лінії [6, 7, 8]. За даними великих ран-домізованих досліджень можна стверджувати про доцільність розподілу хворих перед сальвадж-терапією на прогностичні групи згідно з розповсюдженістю процесу, пацієнтам з групи середнього, високого та дуже високого ризику доцільно пропонувати ВДХТ. Lorch A.etal. (2011) аналізували результати лікування 1594 пацієнтів (з них 204 семіноми) з 38 дослідних центрів [3, 4]. Наголошується на складності порівняння результатів досліджень у зв’язку з використанням різних лікувальних схем ПХТ першої лінії та ВДХТ. Залишається невизначеним питання доцільності призначення ВДХТ, оскільки у значної частини хворих можливо досягти довготривалої ремісії за допомогою стандартних схем ПХТ для сальвадж-терапії. Виділено 5 груп: дуже низького, низького, середнього, високого та дуже високого ризику [4]. Показник 2-річної безрецидивної виживаності в групі стандартної ПХТ та при ВДХТ вірогідно відрізнявся (р<0,001) в різних прогностичних групах: 27,8% vs 49,6% - для всіх хворих; 58,4% vs 91,6% - для групи дуже низького ризику; 40% vs 64,3% - для групи низького ризику; 31,9% vs 53,5% - для групи середнього ризику; 17,2% vs 33,3% - для групи високого ризику та 1,9% vs 22% - для групи дуже високого ризику відповідно. 5-річназагальна виживаність вірогідно відрізняється (р<0,001) в різних групах ризику.

При сальвадж-терапії семіномних пухлин у значного відсотка хворих вдається досягти довготривалої ремісії, враховуючи значно вищу токсичність та собівартість протоколів ВДХТ. Для лікування семіноми доцільно використання високодозових режимів другої та третьої ліній сальвадж-терапії. Абсолютної рефрактерності до сучасної ПХТ серед семіномних пухлин не зустрічається, у значної частини хворих зберігається відповідь на лікування другої та третьої ліній.

Доцільність використання ВДХТ як сальвадж-терапію першої лінії, оптимальна кількість циклів, схеми та дози препаратів потребують подальшого вивчення, в основі ВДХТ має бути комбінація препаратів платини з етопозидом, додаткове призначення інших препаратів (іфосфамід, паклітаксель) приводить до збільшення токсичності та не покращує результати виживаності [8].

Висновки

1. При використанні схем 4РІЕ та 4ТІР у пацієнтів на прогресуючу семіному яєчка показник загальної та безрецидивної 3-річної виживаності складає 71% та 54,8% відповідно при помірних проявах токсичності.

2. ВДХТ у лікуванні семіноми доцільна як сальвадж-терапія другої та третьої ліній та пов’язана зі значно вищим рівнем токсичності.

3. Аналіз вірогідності прогресування та виживаності показав, що статистичну значущість має лише тривалість стабілізації або часткової регресії після першої лінії ПХТ (р=0,002).

4. Схеми, що використовуються для сальвадж-терапії мають вірогідний вплив на загальне виживання. Вірогідність загального виживання у хворих, що отримували схему РІЕ, нижча, ніж у групах ТІР та ВДХТ.

5. Розповсюдженість процесу перед початком сальвадж-терапії має потенційний вплив на вірогідність прогресування (р=0,05-0,1).