А.В. Сакало

Ризик-фактори прогресування при тактиці активного спостереження у хворих на семіному яєчка I стадії

Вступ. Згідно з сучасними поглядами на лікування семіноми I стадії (T1-4N0M0S0-1) може бути використано активне спостереження або хіміотерапія (ХТ) карбоплатином [1, 6, 7]. Застосування променевої терапії на зони регіонарного метастазування з ад’ювантною метою в останні роки значно обмежене [2, 5, 7, 8]. Враховуючи високу чутливість семіноми до хіміо- та променевого лікування, вважається, що практично в усіх випадках пухлинної прогресії пацієнти можуть бути успішно проліковані [7-9, 11].

Мета дослідження: простежити результати лікування без призначення ад’ювантної терапії у пацієнтів на семіному яєчка I стадії та ідентифікувати прогностично несприятливі фактори, пов’язані з підвищеним ризиком метастазування для визначення групи хворих, які потребують призначення ад’ювантної (ХТ).

Матеріали і методи дослідження. Проаналізовані результати лікування 76 пацієнтів на семіному I стадії за період 2005-2014 рр. на базі урологічного відділення КМКОЦ. Лікування починали з проведення високої орхіфунікулектомії з пахвинного доступу. Пацієнти обстежені в об’ємі: загально-клінічні аналізи, УЗД органів калитки, малої миски та заочеревинного простору, КТ ОЧП та ОГК, визначення рівня пухлинних маркерів (АФП, ХГТ та ЛДГ). У дослідження ввійшли хворі на семіному I стадії без попередньої селекції за клініко-морфологічними показниками.

Морфологічне дослідження первинної пухлини проводили на базі патологоанатомічних відділень КМКОЦ та ДУ «Інститут урології НАМН України». Визначали найбільший розмір пухлини та характер ураження - поодиноке вогнище або мультицентричний процес. Щодо макро-скопічного розповсюдження пухлини, то ви-значили наступні ознаки: наявність інвазії придатка яєчка, сім’яного канатика, піхвової оболонки, розміри первинної пухлини. Мікроскопічні ознаки: інвазія в мережу яєчка, стан краю резекції сім’яного канатика та наявність лімфоваскулярної інвазії. Стадіювання проведено за класифікацією ТNM (7-ме видання, 2014).

Під час спостереження до 3 років проводили дослідження рівня пухлинних маркерів, УЗД органів черевної порожнини та контралатерального яєчка, рентгенографію органів грудної клітини кожні 3 місяці, КТ ОЧП та ОГК кожні 6 місяців. На 3-5-му роках виконували КТдослідження ОГК, ОМТ та ОЧП один раз на 6 місяців та визначення рівня пухлинних маркерів. Після 5 років - контрольне обстеження проводили один раз на рік.

При прогресуванні у випадках виявлення заочеревинних або легеневих метастазів призначали 3 курси ХТ за схемами РЕВ або 4 курси РЕ в стандартних режимах або променеву терапію.

Для визначення відносної важливості предиктора та формування ризик-адаптованого підходу до лікування пацієнтів на семіному I стадії використано метод бінарної логістичної регресії. Важливість фактора визначається його впливом на ймовірність розвитку прогресу- вання.

Результати та їх обговорення. Вік хворих складав в середньому 38,05 (22,7-74) року. При моно- та мультифакторному аналізі встановлено, що вік хворих вірогідно не впливає на частоту пухлинної прогресії (р=0,745 та р=0,633 відповідно). Максимальний розмір первинної пухлини складав 59,4 (10-130) мм. За даними моно- та мультифакторного аналізу встановлено, що розмір первинної пухлини не впливає на частоту прогресування (р=0,822 та р=0,352 відповідно).

Підвищення рівня ХГТ перед орхіектомією був у 32 (42,1%) із 76 хворих. У хворих із прогресією підвищення рівня ХГТ спостерігали у 11 (73,3%) з 15 випадків. За даними моно- та мультифакторного аналізу підвищення рівня ХГТ вірогідно впливає на частоту прогресування (р=0,01 та р=0,051 відповідно). Підвищення рівня ЛДГ встановлено у 24 (45,2%) з 53 хворих. У групі з прогресуванням підвищення рівня маркера виявлено в 4 з 6 випадків. Підвищення рівня ЛДГ перед орхіектомією вірогідно не пов‘язано з частотою проявів пухлинної прогресії (р > 0,05).

Наявність лімфоваскулярної інвазії (ЛВІ) в первинній пухлині виявлена у 28 з 76 (36,8%) випадків, відсутність - у 48 (63,15%). При прогресуванні ЛВІ виявлена у 5 з 15 випадків (33,3%). За даними монофакторного аналізу наявність ЛВІ вірогідно впливає на частоту прогресування (р=0,011), при мультифакторному аналізі - наявність ЛВІ ризик прогресування не підвищується (р=0,186).

У 61 з 76 (80,26%) хворих не встановлено наявності інвазії в мережу яєчка. Цей предиктор виявлено у 15 (19,74%) випадків. При прогресуванні наявність фактора відмічена у 8 з 15 (53,33%) випадків. За даними моно- та мультифакторного аналізу інвазія в ділянку яєчка виявляється вірогідним предиктором розвитку пухлинної прогресії (р=0,001 та р=0,049 відповідно).

Для категорії Т первинної пухлини з 76 хворих встановлено: Т1 - у 37 (48,68%), Т2 - 33 (43,42%) та Т3 - у 6 (7,89%) випадків. Із 15 випадків пухлинної прогресії категорія Т1 виявлена у 2, Т2 - у 9 та Т3 - у 4 хворих. За результатами монофакторного аналізу наявність збільшення категорії Т первинної пухлини вірогідно впливає на частоту пухлинної прогресії (р=0,006). При мультифакторному аналізі вірогідна різниця спостерігається при порівнянні категорій Т1 та Т3 (р=0,021).

Із 76 хворих у 15 (19,7%) діагностовано прогресування. Троє хворих померли протягом періоду спостереження (3,9%): один - від прогресування основного захворювання після 6-го року спостереження та 2 - від причин, не пов’язаних з основним захворюванням. У 2 випадках (2,6%) протягом 5 років розвинулась пухлина контралатерального яєчка. Цим хворим виконані резекції яєчка з подальшим призначенням променевої терапії на проопероване яєчко в дозі 16 Гр.

У 14 пацієнтів рецидиви локалізувались заочеревинно, у 2 випадках поєднувались з легеневим ураженням, у 1 - з надключичними лімфовузлами, у 2 - з тазовими, у 1 - з ретро-круральними метастазами. Розміри метастазів скла-дали в середньому 27,3 (15-70) мм. При прогресуванні призначали ХТ за схемами першої лінії: PVB (цисплатин, вінбластин, блеоміцин) або РЕВ (цисплатин, етопозид, блеоміцин) - 3 курси з інтервалом у 21 день або 4 курси РЕ за загальноприйнятими режимами дозування. У 3 пацієнтів після ХТ спостерігали резидуальні пухлини 25 та 30 мм без ознак подальшого прогресування (у тому числі за даними ПЕТ КТ). Враховуючи ефект від ХТ, нормалізацію рівня ХГТ та зменшення розмірів заочеревинних метастазів більше, ніж на 50% від початкових розмірів, хірургічне видалення резидуальних пухлин не проводили. У 14 хворих досягнута повна ремісія, один пацієнт помер від прогресування протягом 73 місяців від початку лікування, отримавши ХТ за схемами першої та другої ліній у комбінації з променевою терапією.

Протягом перших 3 років прогресію діагностовано у 5, в термін від 3 до 5 років - у 6 та після 5 років - у 4 хворих. Показники 3-, 5- та 8-річного безрецидивного виживання для всієї групи складали 93,4%, 85,5% та 80,26% відповід-но. Показники загального виживання для всієї групи задовільні і складали 96%.

За останні 10 років принципи лікування хворих на семіному I стадії переглянуті. Так, у 2004 році в США 75% хворих з цією патологією ще отримували ад’ювантну променеву терапію. При призначенні променевої терапії, з врахуванням виняткової чутливості клітин семі-номи до опромінення, ризик розвитку пухлинної прогресії не перевищував 3-5,7%. Із метою зниження променевого навантаження були зменшені дози та поля опромінення з 40-35 Гр до 16 Гр. Практично в усіх випадках рецидиви локалізувалися поза зоною опромінення - в ділянці малої миски, легенях, ретрокруральних та супрадіафрагмальних лімфовузлах. Основним недоліком променевого лікування є суттеве збільшення ризику розвитку вторинно індукованих пухлин та кардіоваскулярних захворювань протягом 10-15 років після закінчення лікування [10,11]. Враховуючи задовільні показники 10- та 15-річної виживаності та молодий вік більшості хворих, проблема розвитку вторинно-індукованих пухлин актуальна. Згідно з рекомендаціями EAU (2014) призначення променевої терапії з метою ад’ювантного лікування не показано [11].

Із 2005 року в лікуванні семіноми I стадії використовується карбоплатин, що сприяло суттєвому зменшенню токсичності порівняно з іншими схемами. Згідно з рекомендаціями EAU (2014 рік) з ад’ювантною метою призначають один курс лікування в дозі AUС 7, однак, деякі дослідники вважають доцільним проведення другого курсу лікування. Незважаючи на доведену еквівалентність результатів лікування карбоплатином та променевою терапією, залишається невизначеним питання необхідності проведення другого курсу та віддалені побічні дії ХТ. Як і при спостереженні при прогресуванні після ХТ метастази локалізовані переважно ретроперитонеально [3,5,6,9].

Суттєвим аргументом при використанні спостереження є можливість приблизно у 80-95% пацієнтів уникнути призначення ад’ювант-ної терапії. З іншого боку, з врахуванням підвищеного ризику прогресування цей підхід диктує необхідність зменшення інтервалів між контрольними оглядами та частішого використання КТ та рентгенографії при моніторингу, що, у свою чергу, може збільшувати кількість вторинно-індукованих пухлин за рахунок підвищення променевого навантаження. При своєчасному виявленні прогресування та призначенні хіміо-променевого лікування виживаність досягає 98-99%. Слід зазначити, що при спостереженні є можливість виникнення прогресування у віддалений період порівняно з іншими лікувальними схемами (після 4-6 років). Так, Choo et al. (2005) повідомляє про 17 випадків пухлинної прогресії з 88 спостережень (19,3%), 2 з яких діагностовано після 5 років [4].

Відносно визначених прогностичних факторів у літературі є розбіжності. Більшість публікацій пов’язують підвищення ризику прогресування із розмірами первинної пухлини більше 40-70 мм та наявністю проростання в ділянку яєчка. Порівняння результатів ускладнюється різними методами досліджень, недостатнім терміном та кількістю спостережень [1, 2, 4, 6, 13].

Висновки

1. Результати лікування хворих на семіному яєчка I стадії задовільні, показники загальної та канцерспецифічної виживаності досягають 98-100%. В якості ад’ювантного лікування рекомендовано використання хіміотерапії карбоплатином у дозі AUC 7. При можливості довготривалого моніторингу та відсутності прогностично несприятливих критеріїв може бути за-пропоноване активне спостереження. Променева терапія розглядається як резервне лікування (при протипоказаннях до хіміотерапії або відмові від активного спостереження).

2. Приблизно 20% хворих на семіному I стадії належать до групи високого ризику прогресування та потребують призначення хіміотерапії карбоплатином. 80% пацієнтів можуть бути проліковані за протоколом спостереження без призначення ад’ювантного лікування, що до- зволяє мінімізувати токсичні прояви хіміопроменевого лікування, зберегти фертильність і поліпшити якість життя хворих.

3. За даними мультифакторного аналізу прогностично несприятливими факторами ризику прогресування є:наявність у первинній пухлині інвазії в ділянку яєчка(р=0,049) та збільшення категорії Т первинної пухлини (Т1 порівняно з Т3, р=0,021). При використанні спостереження без врахування факторів прогнозу відсоток пацієнтів з прогресуванням складає 19,4%.

4. Перспектива подальшої розробки ризик-адаптованої стратегії полягає в аналізі результатів лікування при відборі хворих з наявністю прогностично несприятливих факторів для призначення хіміотерапевтичного лікування та використанні активного спостереження тільки при відсутності прогностично несприятливих критеріїв. Сподіваємося, що використання хіміотерапії у хворих з високим ризиком прогресування дозволить знизити відсоток хворих з рецидивами захворювання з 20 до 2-7%.