С.О. Возіанов, В.М. Григоренко, С.М. Межерицький, I.Г. Єрьомін, Р.О. Данилець, Н.О. Сайдакова, М.В. Вікарчук

Позитивний хірургічний край у прогнозуванні перебігу раку передміхурової залози

Вступ. Рак передміхурової залози (РПЗ) - одна із актуальних проблем сучасної онкоурології. За темпами зростання захворюваності та смертності за останні 10 років РПЗ посідає перше місце серед усіх злоякісних новоутворень [1]. Зокрема, в Україні, приріст вперше виявлених випадків РПЗ із 1989 до 2012 р. склав 350% [2].

Найбільш поширеним методом радикального лікування РПЗ є хірургічне видалення передміхурової залози (ПЗ) із сім’яними міхурцями та тазовою лімфадисекцією, за показаннями. У зв’язку з неоднозначними результатами радикальної простатектомії (РПЕ) в лікуванні хворих на РПЗ підвищується інтерес до причин виникнення рецидиву захворювання в після-операційному періоді. Так, за даними M. Han et al. біохімічний рецидив РПЗ у хворих після РПЕ при тривалому спостереженні визначався майже у 40% випадків, при цьому у переважної більшості пацієнтів (95%) він діагностується в перші п’ять років [3]. Інші автори вказують, що рецидив захворювання зустрічається протягом п’яти років після операції у 7-29% та через десять - у 15-35% [4; 5]. Різні варіанти патологічної стадії, значень ПСА та шкали Глісона мають неоднакове прогностичне значення. Зі збільшенням поширеності патологічного про-цесу, сироваткового маркера та диференціації процесу закономірно знижується радикальність операції, і відповідно зростає ризик рецидиву захворювання.

При проведенні РПЕ можливість широкого видалення перипростатичних тканин обмежена анатомічними особливостями цього органа. Нервозберігаюча методика операції дозволяє зберегти еректильну і покращити соціальну адаптацію хворих, але підвищує вірогідність залишити резидуальну пухлину, що, у свою чергу, призводить до розвитку рецидиву. Фактором, що свідчить про наявність залишкової пухлинної тканини, є позитивний хірургічний край (ПХК) [6, 7, 8].

Під ПХК розуміють наявність пухлинних клітин у зовнішньому маркованому краї видаленої ПЗ [9, 10, 11, 12, 13]. За даними різних авторів, його частота після РПЕ становить від 6 до 79% і залежить від ступеня поширеності пухлини, її диференціювання, передопераційного рівня ПСА, а також від досвіду хірурга [10, 11, 14, 15, 16, 17]. Підтвердженням цього факту є різні значення показника 5-річної безрецидивної виживаності. При наявності ПХК він становить від 6,0 до 86,0% і від 47,0 до 94,6% при негативному статусі хірургічного краю [6, 7, 18, 19].

Мета дослідження: визначити предиктори позитивного хірургічного краю та їх вплив на розвиток біохімічного рецидиву після РПЕ.

Матеріали і методи дослідження. До проспективного дослідження включено 192 хворих на локалізований та місцево-розповсюджений РПЗ, яким із квітня 2008 до вересня 2012 р. було виконано РПЕ на базі Херсонського обласного онкологічного диспансеру та ДУ «Інститут урології НАМН України».

Діагноз РПЗ встановлено на підставі трансректальної мультифокальної біопсії передміхурової залози під УЗ-контролем. Середнє значення доопераційного рівня сироваткового ПСА склало 15,34 ± 0,79 (0,1-61,6) нг/мл: рівень £ 10 нг/мл був у 71 (37,0%); 10,1 - 19,9 нг/мл - у 75 (39,1%), ³ 20 нг/мл - у 46 (23,9%). За даними пункційної біопсії середнє значення аденокарциноми за шкалою Глісона склало 5,9± 0,1 бала: £ 5 - у 27 (14,1%) хворих, 6 у 147 (76,6%), ³ 7 у 18 (9,4%). Середній вік хворих на момент операції склав 65,7±0,5 (46-80) року: 17,2% були у віці до 59 років, 82,8% - 60 років і старше. Для визначення стадії пухлинного процесу використовували класифікацію Міжнародного протиракового союзу за системою TNM 7-го видання (2010) [20].

Клінічна доопераційна стадія I (Т1N0М0) встановлена у 25 (13,0%), стадія II (Т2N0М0) - у 152 (79,2%), стадія III (Т3N0М0) - у 15 (7,8%).

Усі оперативні втручання були виконані двома хірургами. Позадулонна РПЕ виконувалася за модифікованою методикою, особливістю якої є ретельне виділення шийки сечового міхура і мембранозного відділу уретри. ПЗ видалялася після її відокремлення від сечового міхура і пересічення простатичного відділу уретри вище сім’яного горбика. На уретральному катетері формувався уретро-уретральний анастомоз. Нер-возберігаюча методика виконувалася у відібраних пацієнтів з сприятливими факторами прогнозу. За показаннями виконувалась лімфаден-ектомія обтураторних та зовнішніх здухвинних лімфовузлів [21].

Після оперативного втручання проводилось патоморфологічне дослідження видаленого препарату з визначенням ступеня диференціації пухлини за Глісоном. Гістологічні післяопераційні макропрепарати розрізали на 5 мм ак-сіальні зрізи, фіксувалися формаліном і консервувалися парафіном. Фарбування здійснювалось гематоксиліном і еозином. ПХК визначався, як наявність пухлинних клітин на зафарбованій периферичній ділянці макропрепарату.

Контроль рівня сироваткового ПСА після операції проводився на 3-, 6-, 9-, 12-, 18- і 24-му місяці після операції, а потім щорічно. Наявність біохімічного рецидиву визначалась, як підвищення рівня загального ПСА до 0,2 нг/мл і вище.

Проаналізовано частоту виявлення позитивного хірургічного краю (ПХК), залежно від віку, патоморфологічної стадії, групи ризику за D’Amico, доопераційного рівня ПСА, ступеня диференціації пухлини за Глісоном, об’єму ПЗ за даними УЗД, показника щільності ПСА, наявності чи відсутності периневральної інвазії. Крім того, вивчали ефективність неоад’ювантної гормональної терапії.

Характеристику пацієнтів, передопераційну, інтраопераційну та післяопераційну інформацію було занесено в захищену базу даних та ретроспективно оцінено. Для статистичної обробки всі дані про хворих були внесені в електронні таблиці EXCEL. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили з використанням статистичних програм SPSS 18.0 for Windows. Для оцінки взаємозв’язку 2 ознак проводили кореляційний аналіз за критерієм Кендалла або будували таблиці спряженості. Тривалість життя оцінювали від першого дня операції (РПЕ) до останнього дня спостереження або смерті. Безрецидивну виживаність оцінювали за методом Каплана-Майера. Різниця приймалась вірогідною при значенні р < 0,05.

Результати і їх обговорення. При гістоло-гічному дослідженні у 49 (25,5%) із 192 хворих виявлено ПХК. У 15 (30,6%) випадках ПХК локалізувався в апікальній частині ПЗ (по лінії перетину уретри), у 14 (28,6%) - базальних відділах (по лінії резекції сечового міхура), у 17 (34,7%) - по задньобоковій поверхні. У 3 (6,1%) пацієнтів було мультифокальне ураження, у 42 (85,7%) - фокальне, у 7 (14,3%) - протяжне.

Встановлено, що в разі наявності ПХК (як фокального, так і протяжного), частота розвитку біохімічного рецидиву значно вище, ніж у категорії пацієнтів з негативним хірургічним краєм (табл. 1).

Як видно із табл. 1 серед 192 прооперованих хворих 29 (15,1%) мали біохімічний рецидив захворювання. Із них у достовірній більшості (18 - 62,1±9,0%) виявлено ПХК, тоді як у 11 (37,9±9,0%) він був відсутній. У хворих з негативним хірургічним краєм рецидив діагностований у 7,7±2,2%, а з ПХК - у 36,7±6,9%. У переважній більшості випадків (81,0%) безрецидивного перебігу захворювання хірургічний край був негативним і лише у 19,0% хворих без рецидиву РПЗ було виявлено ПХК.

У всіх хворих із протяжним ПХК виник рецидив захворювання. Це дозволяє припустити, що протяжність хірургічного краю є одним з основних несприятливих факторів, що обумовлюють виникнення рецидиву. Протягом першого року спостереження безрецидивна виживаність становила серед хворих із протяжним ПХК 14,3%. Варто наголосити на відсутності відмінності по ймовірності виникнення рецидиву після РПЕ серед пацієнтів з негативним і позитивним фокальним хірургічним краями (р > 0,05). За таких умов наявність фокального ПХК не є визначальним критерієм для негайного призначення ад’ювантної терапії з метою покращення результатів лікування.

При наявності ПХК рецидив виникав у середньому через 8,9±3,8 міс., при негативно- му - 13,0±7,0 міс. (р=0,388). Спостерігається тенденція до більш раннього розвитку біохімічного рецидиву у хворих з ПХК (рис. 1).

При аналізі кривих безрецидивної виживаності залежно від стану хірургічного краю простежені особливості, що полягають в інтенсивності виникнення рецидиву за часом спостереження. Так, у перші 10 міс. після РПЕ у 26,5% хворих із ПХК виявлено біохімічний рецидив. Протягом наступних 10 міс. до них приєдналися ще 8,2%. У результаті через 30 міс. лише у 63,3% хворих з ПХК продовжувався безрецидивний період, який тривав до кінця спостереження. Тоді як у разі відсутності ПХК поступове збільшення випадків рецидиву до цього часу не перевищувало 8% і такою ситуація була протягом дослідження. Тобто, у 92,3% хворих із відсутнім ПХК тривав безрецидивний період. Медіана безрецидивної виживаності до кінця спостереження не досягнута.

Зазначене обµрунтовує необхідність, у випадку виявлення ПХК, скорочення строків проведення контрольного обстеження після РПЕ та при наявності одного із додаткових несприятливих факторів прогнозу (Глісонe ³ 7, ПСА ³ 10 нг/мл, екстракапсулярна інвазія) - термінового призначення післяопераційної ГТ та/або ПТ.

Проведена оцінка інформативності кожної клінічної та патоморфологічної ознаки щодо вірогідності виявлення ПХК.

Одним із факторів ризику розвитку злоякісної патології ПЗ є вік 60 і більше років, а несприятливим фактором прогнозу перебігу при діагностованому РПЗ - менше 60 років. На момент включення в дослідження середній вік обстежених складав 65,60±0,56 року. Серед них 17,2% хворих були у працездатному віці, 82,8% - старші 60 років. Значимих відмінностей у частоті виявлення ПХК залежно від віку не виявлено - c2=0,03, р=0,85. Разом з тим, варто вказати на практично однакову частоту ПХК у пацієнтів до та після 60 років (24,2% та 25,8%), що пояснюється, на нашу думку, більш агресивним перебігом захворювання у осіб молодшого віку (табл. 2).

Підтвердженням цього факту є частота біохімічного рецидиву серед осіб до 60 років. Як видно із табл. 3, серед хворих із рецидивом РПЗ ПХК зустрічався у 44,4% випадків, тоді як за його відсутності - лише у 16,7% (р < 0,05).

Встановлено залежність частоти ПХК від патоморфологічно підтвердженої стадії захворювання (табл. 4). Серед хворих із локалізованим РПЗ у 25 (16,1%) виявлено ПХК: у т.ч. I стадія - 0%, II стадія - 19,7%, місцеворозповсюдже- ним - у 22 (62,9%) хворих, генералізованим - у 2 (100%). Отже, із поширенням злоякісного процесу достовірно зростає частота виявлення ПХК та, водночас, ймовірність рецидивування. Для підтвердження наведемо конкретні дані. Так, серед хворих із рецидивом РПЗ при I стадії ПХК не спостерігався, при II стадії 50,0% мали ПХК, при III - 87,5%, при IV - 100% (р<0,05).

Середній об’єм ПЗ у групі хворих із наявністю ПХК склав 44,8±13,9 см3, Ме 46 см3, інтерквартильний розмах - 40-51 см3. Середній об’єм ПЗ у хворих без ПХК - 44,0±14,0 см3, Ме 42 см3, інтерквартильний розмах 37-50 см3. Тобто, між ними достовірних відмінностей не встановлено (р = 0,16). Не відмічено різниці й у частоті виявлення ПХК краю у хворих з малим та великим об’ємом ПЗ (табл. 5). У той же час, у більшості хворих із рецидивом РПЗ та великим об‘ємом ПЗ, було виявлено ПХК: 80,0% хворих з об‘ємом ПЗ більше 40 см3 мали ПХК, проти 42,9% з об‘ємом ПЗ до 40 см3.

З огляду на значення показника ПСА в діагностиці РПЗ інтерес представляють результати порівняльного аналізу його величин із фактом наявності чи відсутності ПХК. Середній рівень ПСА в групі з наявністю ПХК склав 22,9±10,9 нг/мл, Ме 19,7 нг/мл (5,9-59,0 нг/мл), інтерквартильний розмах 12,9-29,5 нг/мл. Середній рівень ПСА в групі хворих без ПХК - 12,7±8,9 нг/мл, Ме 10,4 нг/мл (0,1-61,6 нг/мл), інтерквартильний розмах 6,8-14,4 нг/мл. Виявлено, що із зростанням рівня ПСА сироватки крові збільшується кількість хворих з ПХК. Зо-крема, при значенні ПСА до 10 нг/мл він був у 4 (5,6%) із 71 хворого, від 10 до 20 нг/мл - у 21 (28,0%) із 75, а більше 20 нг/мл - у 24 (52,2%) із 46. Отже, має місце чітка залежність частоти ПХК від передопераційних показників ПСА сироватки крові. При порівнянні рівня ПСА в даних групах відмінності достовірні (р = 0,0001) (табл. 6). Серед хворих із рецидивом РПЗ, не виявлено чіткої залежності між частотою виявлення ПХК та рівнем доопера-ційного ПСА: зокрема, серед хворих, які мали ПХК, рецидив спостерігався у 66,7% при ПСА до 10 нг/мл, 50,0% - при ПСА від 10 до 20 нг/мл та у 75% - при ПСА більше 20 нг/мл.

Відомим, проте недостатньо вивченим і доведеним критерієм оцінки патологічного процесу в ПЗ є щільність ПСА. Вона представляє показник у вигляді співвідношення загального ПСА до об’єму і підвищує специфічність першого. Величина показника у сукупності із анатомічними особливостями малого тазу може бути вирішальною у проведенні радикального лікування. Визначення клінічного значення цього показника у хворих, у яких виявлено ПХК, потребувала уточнення. Така робота була проведена, а її результати представляються наступним чином. У хворих з ПХК усереднений показник щільності ПСА складав 0,53±0,36 нг/мл/см3, із негативним хірургічним краєм - 0,31± 0,21 нг/мл/см3 (р < 0,05). Частота виявлення ПХК прямо пропорційно зростала із величиною показника щільності ПСА. Доля пухлин із позитивним хірургічним краєм у хворих зі щільністю ПСА у межах 0-0,3 нг/мл/смі дорівнювала 12,7%, 0,31-0,6 нг/мл/см3 - 35,6%, більше 0,6 нг/мл/см3 - 48,4% (табл.7). Як видно з наведених даних показники частоти ПХК у вказаних інтервалах щільності ПСА статистично відрізняються (p=0,0001).

Протилежна картина спостерігається у разі відсутності ПХК, а саме: зі збільшенням показника щільності ПСА кількість таких випадків зменшується. Проте, вірогідність різниці простежується лише між першими двома інтервальними значеннями. Коли величина показника > 0,6 нг/мл/см3, відсоток хворих з позитивним та негативним хірургічним краєм був практично однаковим.

Таким чином, за величиною показника щільність ПСА з достатньою долею вірогідності можна передбачати частоту ПХК, а разом з тим, більшу ймовірність визначення рецидиву.

Частота ПХК відрізнялась у хворих із різним післяопераційним диференціюванням пухлини за Глісоном. Вона була більшою серед хворих із низькодиференційованим РПЗ: 53,8% проти 37,5% - із високо- та помірнодиференційованою аденокарциномою. Різниця наведених величин між групами є статистично значимимою (р = 0,0004), що свідчить про існуючу конкордатність між градацією пухлини за Глісоном та частотою ПХК (табл. 8). Серед хворих, із рецидивом захворювання, ПХК виявлено у 75,0% випадків при ступені диференціації за Глісоном 7 і більше, проти 57,1% - при показнику Глісона до 6.

Таким чином, хворі з ПХК при сумі Глісона 7 і більше балів є кандидатами для раннього використання ад’ювантних методів лікування.

Підсумовуючи, наголосимо, що наведена вище інформація дозволяє передбачати наявність ПХК у хворих із ПСА > 10 нг/мл/см3, щільністю ПСА > 0,3 нг/мл/см3, III-IV стадії РПЗ та при індексі Глісона ³ 7.

Відомий факт, що проведення гормонотерапії, як у нео- так і ад’ювантному режимах, попереджує подальший розвиток місцевопоширеної пухлини ПЗ, мотивувало вивчення частоти виявлення ПХК у випадках застосування в комплексі лікувальної неоад’ювантної гормональної терапії (НГТ). Результати такої роботи подані в табл. 9.

Частина хворих, у яких після НГТ був виявлений ПХК, склала 0,42±0,12, а без її проведення - 0,18±0,17. Більша частка хворих з ПХК після курсу НГТ, очевидно, пов’язана з тим, що лікування частіше призначалось у випадках із більш несприятливими доопераційними даними. Таким чином, можна припустити, що проведення передопераційної терапії не впливає на частоту виявлення ПХК, проте дане питання потребує подальшого, детальнішого вивчення.

Для виявлення ступеня ризику, а отже й вірогідності прогресування захворювання після проведеного радикального лікування найбільш часто в клінічній практиці використовується розподіл хворих на групи за D’Amico [22]. У контексті роботи цікаво було дослідити зв’язок частоти виявлення ПХК із тією чи іншою групою ризику за D’Amico. Результати співставлення подані в табл. 10. Встановлено прямопропорційне зростання частоти виявлення ПХК із групою ризику, p=0,0001. При аналізі частоти виявлення ПХК у хворих, із рецидивом РПЗ, відмічено, що 20% були із групи проміжного ризику та 70,8% - із групи високого ризику.

Отримані цілком очікувані дані. Адже за D’Amico критеріями розподілу за ступенем ризику є рівень ПСА, стадія захворювання та рівень диференціації пухлини за Глісоном. Як видно із даних табл. 9, простежується пряма лінія залежності, а саме: зі зростанням групи ризику збільшується відсоток хворих з ПХК. Проте, якщо у разі високого ризику отримані переконливі результати (у 46,9% із них був ПХК), то при проміжному ризику лише у 8,2%. Зазначене обумовлює потребу у пошуку можливостей за допомогою використання додаткових методів збільшити вірогідность прогнозування перебігу РПЗ при проміжному ризику за D’Amico, що сприятиме вибору адекватного ведення хворих як до, так і після РПЕ. Із представлених вище даних, до таких можна віднести ПХК, а звідси, опосередковано й ті критерії, за якими визначається ймовірність його виявлення.

Подальшому вивченню підлягало визначення сполучення ПХК та периневральної інвазиї (ПНІ). Встановлено прямо пропорційний вплив наявності ПНІ на виявлення ПХК: 61,2% хворих за наявності ПНІ мали ПХК, та лише 38,8% за її відсутності, p = 0,002 (табл. 11).

Ризик виявлення ПХК залежно від відомих несприятливих факторів прогнозу був розрахований за відношенням шансів (рис.2). Встановлено, що найбільший він у хворих групи високого ризику за D’Amico, рівнем доопераційного ПСА вище 10 нг/мл, ступенем диференціації пухлини за Глісоном 7 і вище та екстра-простатичним поширенням пухлини ПЗ. Враховуючи те, що група ризику за D’Amico відображає всі три вище зазначені параметри, в аспекті прогнозування виявлення ПХК необхідно звернути увагу на показник щільності ПСА. Слід зазначити, що ризик ймовірності виявлення ПХК однаковий при щільності ПСА >0,3 нг/мл/см3 та показнику Глісона ³ 7. Не можна залишати поза увагою й периневральну інвазію пухлини. Як видно, ймовірність виявлення ПХК у хворих із ПНІ є достатньо високою (OR-2,94), що підкреслює значення показника при комплексному прогнозуванні рецидиву РПЗ.

Висновки

Наявність ПХК статистично достовірно підвищує ризик виникнення біохімічного рецидиву після РПЕ. У хворих з ПХК спостерігається тенденція до більш раннього розвитку біохімічного рецидиву. У випадку виявлення ПХК слід скоротити строки проведення контрольного обстеження після РПЕ та при наявності одного із додаткових несприятливих факторів прогнозу (Глісонe ³ 7, ПСА ³ 10 нг/мл, екстракапсулярна інвазія) - термінового призначення післяопераційної ГТ та/або ПТ. Особливу увагу необхідно звернути на хворих із протяжним ПХК, оскільки ризик рецидиву РПЗ у даному випадку особливо високий. Такі пацієнти також потребують негайного призначення післяопераційного комплексного лікування.

Підвищений ризик виявлення ПХК мають чоловіки із групи високого ризику за D’Amico (як складових групування за D’Amico: хворі із рівнем доопераційного ПСА вище 10 нг/мл, ступенем диференціації пухлини за Глісоном 7 і вище та екстрапростатичним поширенням пухлини ПЗ) та показником щільності ПСА вище 0,3 нг/мл/см3. У той же час, у хворих із групи низького та проміжного ризику за D’Amico ПХК виявляється рідко. Вплив неоад‘ювантної гормональної терапії на частоту виявлення ПХК не встановлено та потребує уточнення. Удосконалення хірургічної техніки, своєчасне призначення ад‘ювантної ГТ та/або ПТ у хворих з протяжним ПХК та фокальним ПХК у комбінації з додатковими несприятливими факторами прогнозу дозволить покращити результати хірургічного лікування РПЗ.