А.В. Сакало

Альтернативна схема лікування семіноми карбоплатином, етопозидом і блеоміцином (СЕВ)

Вступ. Герміногенні пухлини яєчка є високочутливими до хіміотерапії (ПХТ) на основі препаратів цисплатини. Нині стандартом лікування першої лінії хворих на семному та несеміномні пухлини у II-III клінічних стадіях є призначення 3 курсів РЕВ або 4 РЕ. Незва-жаючи на високу ефективність ПХТ на основі цисплатини, лікування пов’язано з гострою та відтермінованою токсичністю. З проявів гострої токсичності найчастіше відмічають гематоло-гічну, нефро-, нейро- та ототоксичність, негативний вплив на фертильність та легеневу токсичність блеоміцину. З відтермінованих ускладнень відмічається підвищення ризику кардіоваскулярних захворювань та підвищення частоти вторинно індукованих пухлин у термін понад 10 років після лікування.

Карбоплатин - це аналог цисплатини з меншою токсичністю, при використанні схеми СЕВ (карбоплатин, етопозид, блеоміцин) замість РЕВ (цисплатин, етопозид, блеоміцин) у лікуванні несеміномних герміногенних пухлин (НГПЯ) відмічено погіршення результатів лікування [1-3]. У лікуванні семіноми I стадії використання одного курсу карбоплатину вважається стандартом, результати ад’ювантного лікування практично однакові при порівнянні з променевою терапією на заочеревинні метастази [4,5]. Опубліковані результати ефективності карбоплатину як монотерапії та в складі інших схем ПХТ в лікуванні семіноми в стадіях II-III. Загальна виживаність при монотерапії карбоплатином суттєво не відрізняється від результатів використання схем ВЕР та ЕР, проте відмічається вищий рівень прогресування [5-9].

Мета дослідження: визначення результатів лікування семіноми II-III стадій при використанні ПХТ за схемою СЕВ.

Матеріали та методи дослідження. Ретроспективно проаналізовано результати лікування 17 пацієнтів за схемою СЕВ, яка включала: карбоплатин у дозі AUC=5 (розрахунок дози проведено з врахуванням кліренсу креатиніну за допомогою формули Кальверта) в 1 день, етопозид 100 мг/м2 в 1-5-й день та блеоміцин 30 мг на 2-й день лікування. Таким чином, при порівнянні зі схемою РЕВ у схемі СЕВ цисплатин замінено на карбоплатин та проведено зменшення сумарної дози блеоміцину з 90 мг до 30 мг. Лікування проводили з інтервалом 3 тижні між курсами, всього 4 курси. Для порівняння показників гострої токсичності в якості контрольної групи використані дані лікування 27 пацієнтів, які отримали лікування за схемою РЕВ 3-4 курси.

Пацієнтів обстежували в стандартному об’ємі з виконанням КТ ОЧП та ОГК та ви-значенням рівня пухлинних маркерів (проводили перед ОФЄ та в процесі моніторингу). Відповідь на ПХТ першої лінії (часткова або повна регресія, стабілізація, прогресування) встановлювали за даними КТ через 4 тижні після закінчення останнього курсу. Відповідь на ПХТ розцінювали як повну регресію при зникненні всіх клінічних, радіологічних (за даними КТ або ПЕТ-КТ) або серологічних ознак хвороби. Пацієнтів спостерігали наступним чином: протягом перших 3 років один раз на 3 місяці (з визначенням рівня маркерів, загальним оглядом та виконанням УЗД яєчка та заочеревинного простору, КТ проводили двічі на рік), від 3 до 5 років планове обстеження проводили з інтервалом в 6 місяців та після 5 років спостережен- ня - один раз на рік, термін спостереження 36 (6-72) місяців.

Вираженість гострої токсичності (переважно гематологічної III та IV ступенів) враховували з використанням Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (version 4). Згідно з критеріями лейкоцитопенію III ступеня діагностували при загальній кількості лейкоцитів у межах 1,0-2,0/109 л, IV ст. < 1,0/109л; тромбоцитопенію III ступеня діагностували при загальній кількості тромбоцитів у межах 25-50/109л, IV ступеня < 25 /109 л та анемію III ступеня при рівні гемоглобіну в межах 40- 50 mmol/л, IV ступеня < 40 mmol/л. З практичної точки зору важливо враховувати гематологічні ускладнення III та IV ступенів, оскільки різкі порушення гематологічних показників у процесі ПХТ потребують активного додаткового лікування, відстрочки або припинення терапії та можуть бути небезпечними для життя.

Результати та їх обговорення. Характеристика пацієнтів (n=17): середній вік - 37 (29-42) років;в стадії II - 10 та в стадії III - 7 хворих; рівень ХГТ < 7 МО/л визначено у 5 та ХГТ > 7 МО/л - у 12 випадках; тривалість спостереження до 60 місяців - у 13 та більше 60 місяців - у 4 випадках. Результати лікування підсумовано в таблиці 1.

Повна регресія досягнута у 8 (47%) та часткова регресія - у 9 (52,9%) хворих. У 5 хворих з частковою регресією виявлена резидуальна пухлина (РП) заочеревинно розмірами більше 30 мм, з них ПЕТ-КТ виконано у 3 випадках (патологічне накопичення радіофарм- препарату діагностовано у 2 хворих. З них одному хворому додатково проведено опромінення РП та в одному - видалення РП (за даними морфологічного дослідження підтверджена наявність життєздатної пухлини). У інших 4 хворих з част-ковою регресією діагностовано РП до 30 мм, ці хворі спостерігаються без ознак прогресування (у 2 випадках відмічено зменшення розмірів РП протягом 2 років). Діагностовано 2 випадки прогресування: у одного хворого в стадії IIВ через 5 місяців та у одного в стадії IIIС через 30 місяців після закінчення ПХТ. З приводу прогресування в першому випадку пацієнт отримав в якості сальвадж-терапії 4 ТІР (паклітаксель, цисплатин, іфосфомід) з досягненням повної ремісії, у другому випадку через 6 місяців після сальвадж- терапії пацієнт помер від подальшої прогресії.

Таким чином, показники 3-річної загальної та безрецидивної виживаності після 4 курсів СЕВ складають 94,1% та 88,2% відповідно та суттєво не відрізняються від результатів ПХТ лікування в стадіях IIА та IIВ (за нашими даними 5-річна загальна та безрецидивна виживаність складає 97,8% та 89,4% відповідно).

Показники гематологічної токсичності III та IV ступенів у процесі ПХТ за схемою 4 СЕВ підсумовані в таблиці 2.

Всього проведено 65 циклів ПХТ за схемою СЕВ у 17 хворих (3 хворих отримали 3 курси та 14 хворих - 4 курси). Важливо зазначити, що проявів гематологічної токсичності IV ступеня при використанні схеми СЕВ не виявлено, фебрильна нейтропенія відмічена у 1 хворого.

Для порівняння частоти гематологічної токсичності при призначенні 3-4 циклів СЕВ та 3-4 РЕВ було використано дані лікування 15 хворих у стадіях IIС-IIIС та 12 хворих у стадіях IIА та IIВ (всього 27 пацієнтів). Схема РЕВ включала: цисплатин 20 мг/м2 з 1-го по 5-й день, етопозид 100мг/м2 з 1-го по 5-й день та блеоміцин 30 мг в 1, 8 та 15 дні. Розрахунок відсотка ускладнень проведений по відношенню до сумарної кількості курсів хіміотерапії. Схема 3 РЕВ призначена 12 хворим у стадіях IIА та IIВ (сумарно 36 циклів) та 9 хворим у стадіях IIС-IIIС (сумарно 27 циклів). За схемою 4 РЕВ проліковано 6 хворих у стадіях IIС-IIIС (сумарно 24 циклів); всього кількість циклів 3 та 4 РЕВ складає 87). Результати порівняння показників гематологічної токсичності III та IV ступенів у процесі лікування 4 курсів СЕВ та 3-4 курсів РЕВ наведені в таблиці 3.

При порівнянні показників гематологічної токсичності III та IV ступенів звертає увагу наявність гематологічної токсичності IV ступеня при застосуванні 3-4 курсів РЕВ, так лейкоцитопенія та тромбоцитопенія IV ступеня встановлена у 2,3% та 3,4% хворих відповідно, що призвело до негайного припинення лікування. Крім того, у групі хворих, що отримали 3-4 курси РЕВ відмічено один випадок смерті від ускладнень хіміотерапії (хворий помер від тромбоемболії легеневої артерії на 3-й день після закінчення другого курсу). Також значно більше хворих відмічали більшу вираженість задишки при використанні схеми РЕВ (що пов’язано зі збільшенням курсової дози блеоміцину з 30 до 60-90 мг). Інтенсивність нудоти та вираженість периферійних нейропатій, а також підвищення рівня креатиніну (як прояв нефротоксичності цисплатини) були більше виражені при використанні 3-4 циклів РЕВ. При подальшому спостереженні не встановлено випадків вторинно-індукованих пухлин.

Відомо, що більшість випадків захворювання на семіному відносяться до групи сприятливого прогнозу за класифікацією IGCCG, при цьому показники 5-річної безрецидивної та загальної виживаності складають 82% та 86% відповідно [10]. ПХТ на основі цисплатини асоціюється з різноманітними проявами гострої та відтермінованої токсичності, тому пошук нових комбінацій хіміо-препаратів є актуальним. Виходячи з цього, наш досвід застосування схеми СЕВ у лікуванні семіноми свідчить про нижчий рівень токсичності порівняно із загальноприйнятим лікуванням за схемами РЕВ та РЕ зі збереженням задовільних показників виживаності. Зменшення токсичності після СЕВ пов’язане із вилученням цисплатини зі схеми лікування та зменшенням курсової дози блеоміцину до 30 мг (порівняно зі стандартною курсовою дозою 60-90 мг).

Спроби зменшення токсичності хіміотерапії на основі цисплатини проводились і раніше. Так, Horwich A. еt al. (2000) при використанні монотерапії карбоплатином (4-6 курсів) вдалося досягти показника 2-річної безрецидивної виживаності у хворих на семіному у стадіях IIС-IIIС на рівні 80% [8]. Монотерапія карбо-платином також може бути використана як сальвадж-лікування у хворих з прогресуванням з рівнем 2-річної безрецидивної виживаності 94% [11]. За даними Schmoll H. еt al. (1993) при монотерапії карбоплатином у дозі 400 мг/м2 (до 6 циклів з інтервалом 4 тижні) у лікуванні семіноми стадій IIС-IIIС при терміні спостереження 31 (18-67) місяць встановлено рівень безрецидивної та загальної виживаності 71% та 93% відповідно [12]. Проте, було встановлено вірогід-не зменшення показника 2-річної безрецидивної виживаності при монотерапії карбоплатином при порівнянні з іншими схемами (РЕ та VIP). Отже, вірогідне зниження рівня загальної виживаності після монотерапії карбоплатином не доведено [13]. За даними рандомізованого дослідження Bosl G. еt al. (1994) при порівнянні результатів лікування хворих на герміногенні пухлини яєчка із задовільним прогнозом за схемою СЕ (карбоплатин та етопозид) та за схемою РЕ (цисплатин, етопозид) загальна кількість незадовільних результатів (неповна ремісія та прогресування) в групі карбоплатини виявилась суттєво вищою (24% проти 13%, р=0,002), що також підтверджується даними інших до-слідників [14, 15]. Таким чином, в більшості до-сліджень відмічено погіршення результатів після монотерапії карбоплатином та в комбінації з етопозидом у лікуванні дисемінованих форм семіноми.

Для зменшення токсичності лікування можуть бути використані схеми ПХТ без блеоміцину, дослідження показали задовільні результати режиму РЕ (цисплатин, етопозид), що дало змогу рекомендувати РЕ в групі задовільного прогнозу [16].

Наш досвід використання СЕВ свідчить про менший рівень гематологічної токсичності порівняно зі схемою РЕВ та практично однакові показники 3-річної загальної та безрецидивної виживаності в лікуванні семіноми II-III стадій. Ретроспективний характер дослідження, відносно нетривалий термін спостереження та відсутність рандомізації хворих за стадіями ускладнює інтерпретацію результатів, але, з нашої точки зору, отримані попередні результати використання СЕВ у лікуванні семіноми є обнадійливими з точки зору зменшення токсичності хіміотерапії.

Висновки.

1. Показники 3-річної загальної та безрецидивної виживаності після 4 курсів СЕВ у хворих на семіному яєчка II-III стадій складають 94,1% та 88,2% відповідно та суттєво не відрізняються від результатів ПХТ за схемами 4 РЕ та 3-4 РЕВ.

2. Хіміотерапія за схемою СЕВ характеризується меншим рівнем гематологічної токсичності порівняно зі схемою РЕВ.

3. Попередні результати використання схеми СЕВ свідчать, що в лікуванні семіноми хіміотерапія на основі карбоплатини може розглядатися як альтернатива схемам 3-4 РЕВ та 4 РЕ.