Ю.М. Дехтяр, Ф.І. Костєв, Л.В. Багренцова, Є.В.Брацун

Стан вегетативної нервової системи в залежності від клінічного перебігу гіперактивного сечового міхура (ГАСМ)

Гіперактивний сечовий міхур - захворю­вання, яке досить легко діагностується, але пред­ставляє значні труднощі в підборі лікування. Останні роки цей симптомокомплекс привертає все більшу увагу фахівців, що зумовлено широ­кою розповсюдженістю захворювання, негатив­ним впливом на якість життя, соціально-еконо­мічною значущістю.

Патогенез ГАСМ складний і багато­гранний. Так, в умовах атрофії уротелію, що у жінок обумовлено дефіцитом естрогенів у пост­менопаузі, при порушенні його захисного глю­козаміногліканового шару, бар’єрні функції уротелію порушуються, настає його пошкод­ження. Виникнення симптомів розладів сечови­пускання пов’язане з підвищеною чутливістю атрофічної слизової оболонки уретри і сечомі­хурового трикутника до потрапляння навіть міні­мальних порцій сечі [1]. У цьому патогене­тичному ланцюгові істотне значення має оксид азоту (NO), який є ауто-і (або) паракринним біологічним регулятором широкого спектру фізі­ологічних процесів. Так, при порушенні бар’єр­них властивостей уротелію ряд факторів (таких як: рН сечі, високий рівень К та підвищена осмолярність сечі) за допомогою оксиду азоту можуть викликати сенсорні порушення сечови­пускання [2].

Певне значення у розвитку ГАСМ мають і процеси старіння, що включають зниження здат­ності тканин до репарації, зменшення їх ела­стичності, посилення процесів апоптозу та клі­тинної атрофії, дегенерації нервових закінчень, зміну гладком’язового тонусу, погіршення кро­вообігу, витончення уротелію та його захисного глюкозаміногліканового шару. До цього можуть призводити і прояви інфравезикальної об­струкції, що викликає симптоми ГАСМ у чоло­віків, які страждають на доброякісну гіпер­плазію, рак простати і хронічний простатит [3].

Виявлення перенапруження і виснаження регуляторних механізмів відіграє важливу роль у попередженні пошкодження зриву адаптації і появи патологічних відхилень та захворювань. Так, тривога і депресія, що викликає недос­татність серотонінергічних і норадреналінер­гічних структур центральної нервової системи, зменшують кількість серотоніну в сегментарних центрах сечовипускання. Саме це здатне знижу­вати симпатичний рефлекс наповнення та утри­мання сечі в сечовому міхурі (СМ) і викликати розгальмування парасимпатичного рефлексу ви­порожнення СМ. Така дисфункція має чітке підтвердження результатами дослідження кар­діоритму [4].

ГАСМ діагностують шляхом виключення патології нервової системи, захворювань навко­лишніх органів і нижніх сечових шляхів, здатних викликати полакіурію (більше 8 разів на добу), імперативні позиви, ноктурію (2 і більше разів за ніч) і ургентне нетримання сечі. Тому обсте­ження хворого повинно бути спрямоване, перш за все, на диференційоване виявлення їх мож­ливої причини для її цілеспрямованої етіотропної і патогенетичної корекції. Важливим є вико­ристання таких методик, які доступні в пов­сякденній лікарській практиці. Можливості діаг­ностики дисфункції вегетативної нервової систе­ми (ВНС) при порушенні акту сечовипускання показало пілотне дослідження, проведене K. Hubeaux et al. [5] із застосуванням методу спек­трального аналізу варіабельності ритму серця (СА ВРС) в ході ретроградної цистометрії. Ана­ліз варіабельності ритму серця (ВРС) є кіль­кісним методом оцінки механізмів нейрогу­моральної регуляції серця, співвідношення між симпатичним і парасимпатичним відділами веге­тативної нервової системи (ВНС).

Метою дослідження було визначити осо­бливості вегетативного забезпечення реалізації акту сечовипускання при ГАСМ, дати оцінку змінам показників варіабельності ритму серця при природному заповненні СМ і вивчити мож­ливості корекції адаптаційних можливостей СМ зурахуванням фону вегетативної регуляції.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Обстежено 63 хворих. Всі - жінки, з симптомами нижніх сечових шляхів, що відпо­відали критеріям діагностики Міжнародного товариства з утримання сечі (ICS) для гіпер­активного сечового міхура. Виявлені клінічні особливості в обстежених хворих визначили вибір тієї чи іншої групи: 1 групу становили 29 жінок із «сенсорними» симптомами ГАСМ без інконтиненції, 2 групу - 16 жінок з ургентною формою нетримання сечі й 3 групу - 18 хворих на ГАСМ з алгічним синдромом. Усі хворі за 3 місяці до початку дослідження не отримували препарати, які могли вплинути на стан веге­тативної нервової системи. Отримані дані були зіставлені з даними в контрольній групі (11 здорових жінок, які відповідають за віком основ­ним групам).

Добове моніторування ЕКГ одночасно з реєстрацією добового ритму спонтанних сечови­пускань з наступним спектральним аналізом варіабельності кардіоритму є нашою оригі­нальною розробкою, що дозволяє виявити за­кономірності зміни діяльності ВНС в умовах фізіологічного наповнення СМ, формування по­зиву до сечовипускання і за умов емоційного стресу зі специфічним «сечовим» компонентом, що дозволяє об’єктивувати адаптаційні можли­вості СМ.

Першим етапом дослідження всім паці­єнтам проводили урологічне, гінекологічне, не­врологічне обстеження для виключення сома­тичних захворювань, здатних спричинити сим­птомокомплекс ГАСМ. Також виконували оцін­ку об’єктивних та суб’єктивних симптомів гі­перактивного сечового міхура шляхом вико­ристання опитувальників якості життя хворих, інтенсивності алгічного синдрому, дизуричних симптомів. Всім пацієнтам проводили об’єк­тивне обстеження, оцінку скарг, даних анамнезу, УЗ-дослідження органів сечової системи з визна­ченням залишкової сечі, урофлоуметрію.

На другому етапі хворим призначали стан­дартну схему дослідження із двох діагностичних процедур: добове моніторування ЕКГ в умовах звичайної добової активності пацієнта, одно­часно з реєстрацією добового ритму сечовипус­кання шляхом заповнення хворими щоденника сечовипускань, у якому вони відзначали час появи першого позиву до сечовипускання, час появи інтенсивного позиву, імперативні позиви, епізоди нетримання сечі та час й обсяг кожного сечовипускання.

Добове моніторування ЕКГ проводили за допомогою апарату «DX-AKM-03» (Росія), ана­лізували отримані результати з використанням комп’ютерної програми Нейрософт, показники ВРС автоматично розраховувалися з частотою запису 5хв. Електроди накладали таким чином, щоб отримати відведення з максимальною ам­плітудою зубця R, що забезпечувало коректне розпізнавання комплексу QRS та аналіз отри­маних даних [6].

Третім, основним етапом, проводили СА ВРС під час багаторазового, різною мірою напов­нення і випорожнення сечового міхура за 24­годинний період. Для оцінки вегетативного ба­лансу розраховували часові та спектральні показ­ники ВРС. Відповідно до рекомендацій Комітету експертів Європейського товариства кардіологів та Північноамериканського товариства кардіо­стимуляції і електрофізіології [7] оцінювали нас­тупні тимчасові індекси ВРС: стандартне від­хилення середньої тривалості всіх інтервалів R-R протягом доби (SDNN), стандартне відхилення середньої тривалості інтервалів R-R протягом 5­хвилинних інтервалів (SDANN), квадратний корінь із середнього квадратів різниць послі­довних інтервалів R-R (rMSSD), відсоток по­слідовних інтервалів R-R, різниця між якими перевищує 50мс (pNN50), середнє зі стандартних відхилень середніх значень тривалості інтервалів R-R протягом 5-хвилинних інтервалів (SDNIDX). Збільшення величин часових параметрів ВРС розцінювали як посилення парасимпатичного впливу, зниження - як активацію симпатичного [6]. Розраховували відношення загального числа інтервалів R-R до кількості інтервалів з найбільш частою тривалістю - тріагулярний індекс або індекс напруги (ІН).

Активність відділів ВНС диференціювали за допомогою спектрального аналізу - визначали такі частотні значення ВРС: потужність спектру області низьких частот (0,05-0,15 Гц) - LF, що відображає переважно вплив симпатичного від­ділу ВНС, потужність спектру області високих частот (0,15-0,40 Гц) - HF, дозволяє судити про вплив парасимпатичного відділу ВНС. Дуже низькочастотні коливання (VLF) - 0,003-0,04 Гц - імовірно відображають гуморальний вплив на регуляцію серцевого ритму. Розраховували сим­пато-парасимпатичний індекс - співвідношення низько-і високочастотних компонентів (LF/HF)

- своєрідний баланс симпатичної і парасим­патичної активності.

Отримані результати обробляли методами варіаційної статистики, вірогідність різниці се­редніх арифметичних величин визначали за до­помогою t-критерію Ст’юдента, достовірними вважали відмінності при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТАЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Усі пацієнтки з ГАСМ пред’являли скарги на інтенсивні позиви до сечовипускання (урген­тність), що підтверджувало діагноз ГАСМ. Се­редня кількість ургентних позивів у обстежених хворих склала 6 ±1,5 рази на тиждень (від 2 до 8). У 18 хворих виявлено до двох ургентних позивів на добу, у 23 - від трьох до п’яти, у 21 - від п’яти до восьми ургентних позивів. В ІІ групі кількість ургентних позивів в середньому склала 8 ±1,5 рази на тиждень. Всі жінки відчували почастішання сечовипускання, в середньому 13,5 ±1,6 рази на добу. В першій групі у 8 хворих частота сечовипускань склала 9 разів на добу, у 11 хворих частота сечовипускань - 11 разів на добу, ще у 7 хворих - більше 13 разів на добу (в середньому - 11,2 ±1,9 рази на добу). В ІІ групі у більшості хворих (10 жінок) - більше 15 разів на добу, при цьому середня кількість сечовипускань склала 14,3±1,7 рази на добу. Обсяг сечови­пускань в середньому становив 110±57,4мл. Нок­турія з частотою 2,7 ±1,3 за ніч була в 79% спостережень.

Алгічний синдром помічено у 18 хворих на ГАСМ (третя група), при цьому у 11 жінок цисталгія була єдиною скаргою - проявлялася через частішання і хворобливість сечовипус­кання, відчуття печії, часто з відчуттям болю над лоном і в парауретральній зоні, різями в уретрі, дискомфортом в області сечівника, який характе­ризувався пацієнтками як постійна присутність позиву до сечовипускання з необхідністю періо­дичного натискання на область промежини або випорожнення СМ (за відсутності його напов­нення).

За результатами анкетування виявлені деякі особливості перебігу ГАСМ - ремітуючий характер перебігу захворювання в 39 спосте­режень. При цьому загострення захворювання в 43 жінок пов’язане з емоційним стресом. 25 па­цієнток відзначили відсутність частого сечо­випускання або ургентних позивів в певних соціальних умовах - вдома, на відпочинку, при виконанні цікавої або термінової роботи. Гостра психотравмуюча подія в дебюті ГАСМ (про­тягом 12 місяців до появи перших симптомів) виявлена у 42 жінок в основній групі. Серед причин емоційного стресу відзначені такі, як неутримання сечі у громадському місці (12 жі­нок), тривале утримання сечі у зв’язку з по­чуттям сорому (15 жінок), хвороба родичів у зв’язку із захворюванням органів малого тазу, невірна діагностика захворювань сечостатевої сфери (18 жінок), смерть близьких (12 жінок), розлучення, тривалі неприємності на службі (28 жінок).

При урофлоуметрії (проводили оцінку від 3 до 6 мікцій) у хворих ми спостерігали 3 вірогідних варіанти випорожнення СМ: у 38,7% хворих - нормальне сечовипускання, у 26,9% - стрімке, у 34,4% - обструктивне сечовипускання, що виявляється сплощенням або переривчас­тістю урофлоуметричної кривої, зниженням швидкостей потоку сечі, збільшенням часу сечовипускання. Найбільш об’єктивний показ­ник якості сечовипускання, у тому числі і при малих об’ємах СМ, характерних для ГАСМ - зниження коефіцієнта Кх (в нормі 0,3-0,6). По­казник Кх відображає відношення середньої об’ємної швидкості до кількості випущеної сечі та дозволяє порівнювати флоуграми з будь­якими об’ємами, приводячи їх до стандартного параметру.

Дослідження СА ВРС було нами проведене в групі контролю для оцінки змін показників у нормі і визначення вектора їх спрямованості. Перш за все, оцінювали параметри СА ВРС в стані спокою і адекватність забезпечення адап­тації при фізіологічному наповненні СМ. У стані спокою в контрольній групі спостерігалась ейтонія з незначним переважанням парасимпа­тичних впливів. Під час позиву на сечови­пускання, який формувався природним чином та оцінювався як позив слабкої інтенсивності, не вимагав довільних зусиль для утримання, ми відзначили статистично значущий приріст показ­ників активності сегментарної парасимпатичної ланки (р<0,01), відповідно з достовірним зни­женням VLF (p<0,002), зменшенням симпатико­парасимпатичного індексу (p<0,001), підвищен­ням загальної потужності спектру Ptot (p<0,001). У зв’язку з цим ми встановили, що нормальною адаптивною реакцією на фізіологічне напов­нення СМ є збільшення парасимпатичної акти­вації. При інтенсивному позиві до сечовипус­кання не спостерігали більш істотного перероз­поділу показників спектру ВРС. Ці дані свідчили про збалансованість вегетативного тонусу та адекватність забезпечення резервуарної функції СМ.

При аналізі вихідних параметрів ВРС у хворих на ГАСМ з цисталгією (ІІІ група) від­мічено зниження загальної активності ВНС (зна­чень показника SDNN), підвищення ІН і пере­важання тонусу симпатичної нервової системи (збільшення значень показника LF/HF) в порів­нянні з такими у пацієнтів І та ІІ груп (Табл.1), що свідчило про найбільшу напругу регу­ляторних систем у хворих з ІІІ групи.

У 27% жінок І групи, у 61% жінок ІІ групи та 78% жінок ІІІ групи в стані спокою спостерігали виражену симпатикотонію за раху­нок переважання надсегментарних впливів VLF, сегментарних LF з відповідним підвищенням симпатико-парасимпатичного індексу. При СА ВРС в момент позиву до сечовипускання різної інтенсивності (Табл. 2, 3) також не відзначали значущих змін показників розподілу потуж­ностей спектра ВРС, хоча в основних групах, на відміну від групи контролю, позив був більш інтенсивним вже на етапі його природного ви­никнення, що, тим не менш, не викликало будь­яких зрушень у розподілі спектральних коли­вань, що свідчило про ригідність механізмів адаптації: забезпечення резервуарної функції СМ здійснювалося за рахунок переважного впливу надсегментарних структур. Таким чином, при ГАСМ в період фізіологічного наповнення СМ у зв’язку зі зривом регуляторних можливостей не відбувається адекватного перерозподілу сим­патико-парасимпатичних відносин у вигляді збільшення парасимпатичної активації. За раху­нок напруги механізмів адаптації на фоні стресу відбувається більш раннє формування імпера­тивного позиву.

У 11 хворих з ГАСМ (всі жінки з І групи) отримані дані СА ВРС в стані спокою і в ході уродинамічних тестів демонстрували переважання сегментарних парасимпатичних впливів при забезпеченні адаптації СМ і збалансованість вегетативного тонусу даної групи пацієнток.

Після аналізу вихідних показників з ура­хуванням фону вегетативної регуляції, серед обстежених була сформована група лікування. Відібрані 33 хворі (7 з І групи, 12 з ІІ групи і 14 хворих з ІІІ групи), з порушенням вегетативного забезпечення акту сечовипускання за рахунок напруги центральних, нейрогуморальних симпа­тичних впливів. Медикаментозна терапія ГАСМ сьогодні - це прагнення змінити нейроме­діаторний вплив на нижні сечові шляхи. Отри­мані результати в сукупності з даними про роль серотоніну і g-аміномасляної кислоти (ГАМК) в регуляції акту сечовипускання дозволили запро­понувати, як патогенетичне лікування симптомів ГАСМ, застосування селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) і циклічного структурного аналога ГАМК. Пос­тавлену задачу вирішували тим, що застосо­вували комбіновану терапію специфічним інгі­бітором зворотного захоплення серотоніну Сер­траліна гідрохлоридом, починаючи лікування з дози 25мг на ніч, через тиждень збільшуючи дозу до 50мг, і препаратом з групи анти­конвульсантів, що має структурну схожість з нейротрансмітером ГАМК, Габапентином у пер­ший день 300мг 1 раз на добу, на другий день 300мг 2 рази на добу, в подальшому - 300мг 3 рази на добу загальним курсом 12 тижнів.

Ефективність терапії оцінювали за щоден­никами сечовипускання, результатами тесту­вання якості життя (QoL) у зв’язку з симптомами нижніх сечових шляхів, інтенсивністю цисталгії за шкалою D.H. Barlow. Зіставляючи об’єктивні дані (динаміку інтенсивності полакіурії, нічної полакіурії, показників ефективності сечовипус­кання), а також суб’єктивну оцінку ефективності лікування лікарем і пацієнтом, отримано ста­тистично значуще зменшення частоти пол­лакіуріі та ургентності у 69% спостережень. Це підтверджується інтенсивністю зниження «сен­сорних» симптомів ГАСМ в цій групі хворих: число епізодів полакіурії зменшилося удвічі, нічної полакіурії - в 1,5 рази, а інтенсивність цисталгії зменшилася в середньому з 3-4 до 0-1 бала. У хворих зі збереженим частим сечо­випусканням, відзначили збільшення середнього ефективного обсягу сечовипускання. Епізоди ургентного нетримання сечі (р<0,05) та його частота (р<0,001) достовірно зменшилися. У 42% пацієнток зберігалася ноктурія, однак частота її значно скоротилася. Зниження загального балу QoL вказувало на поліпшення якості життя після курсу проведеної терапії. Таким чином, у частини хворих ГАСМ (61%) виникає дисбаланс вегетативних регуляторних механізмів при по­рожньому і наповненому сечовому міхурі, така дисфункція має чітке підтвердження результа­тами дослідження кардіоритму.

ВИСНОВКИ

1. Дослідження спектрального аналізу варіа­бельності кардіоритму під час природного фор­мування першого та інтенсивного позиву до сечовипускання за добу дозволяє виявити осо­бливості вегетативного забезпечення акту сечо­випускання у хворих на гіперактивний сечовий міхур.

2. Дослідженням встановлено, що у сома­тично здорових жінок реакцією на фізіологічне наповнення СМ з поступовим формуванням позиву до сечовипускання є сегментарна пара­симпатична активація. У групі пацієнток ГАСМ з цисталгією у 78% хворих виявлено зниження активності сегментарних механізмів в регуляції тонусу детрузора з компенсаторним напру­женням надсегментарних. Забезпечення адап­тації при інтенсивному позиві до сечовипускання досягається напруженням центральних симпа­тичних впливів. У 61% пацієнток ГАСМ з ургентною інконтиненцією підвищення симпа­тичної активації спостерігається вже за незнач­ного наповнення СМ. При імперативному сечо­випусканні вихідні механізми забезпечення тонусу детрузора реалізуються активацією сим­патичної сегментарної ланки при збереженні підвищення надсегментарних симпатичних впли­вів. Це свідчить про те, що навіть незначне наповнення СМ сприймається як істотний фізі­ологічний стрес, що супроводжується збіль­шенням симпатичних впливів.

3. Патогенетична дія терапії ІОЗЗС Сер­траліна гідрохлоридом в поєднанні з Габа­пентином в комплексному лікуванні функці­ональних порушень нижніх сечових шляхів при ГАСМ полягає в позитивній динаміці інтен­сивності дизуричних симптомів, а також в покращенні показників ефективності сечови­пускання (усуненні залишкової сечі, вираженому збільшенні середнього ефективного об’єму сечо­вого міхура і коефіцієнта ефективності сечо­випускання), що вказує на оптимізацію резер­вуарно-евакуаторної функції сечового міхура, регулюючий вплив на тонус детрузора і зами­кального апарату шийки сечового міхура.