А.В. Сакало

Лiкування дисемiнованих стадiй семiноми яєчка

Вступ. У клінічній практиці дисеміновані стадії семіноми зустрічаються рідко, відсоток хворих від загальної кількості пацієнтів з семіномними пухлинами не перевищує 10-15%. До стадії IIС належать випадки із заочеревинними метастазами більше 50 мм (T1-4N3M0S0-1), до стадії IIIА - метастази в легені (T1-4N0-3M1аS0-1), до стадії IIIВ та IIIС - віддалені метастази в легені, нерегіо-нарні лімфовузли або в інші органи з високим рівнем пухлинних маркерів (T1-4N0-3M1а-1вS2-3). За класифікацією IGCCCG випадки дисемінованих стадій захворювання відносять до категорії з проміжним прогнозом [1-3]. Стандартом першої лінії лікування є призначення поліхіміотерапії (ПХТ) за схемою 4 курси РЕВ або 4 курси РЕ [4, 5]. У більшості випадків метастази діагностують в заочеревинних лімфовузлах, супрадіа- фрагмально та легенях, рідше зустрічаються первинні позагонадні ураження межистіння, дуже рідко - метастатичне ураження головного мозку та паренхіматозних органів (печінка, селезінка) та кісток скелета. При використанні проме-невої терапії як першої лінії в лікуванні дисемі-нованих стадій повна або часткова регресія досягається у 45-60% хворих, тому використання ПХТ має суттєві переваги та забезпечує до 70-85% повної регресії. Приблизно у 15-20% хворих, що почали лікування в дисемінованих стадіях, спостерігається резистентність до ПХТ першої лінії або діагностується часткова регресія [6-8].

Мета дослідження: визначення результатів лікування дисемінованих стадій семіноми (IIС-IIIС) при використанні ПХТ за схемами 4 РЕ / 3 РЕВ / 4 РЕВ та модифікація ПХТ при важкому соматичному стані хворих.

Аналіз прогностичних факторів методом бінарної логістичної регресії та аналіз виживання на основі кривих Каплан-Майєра.

Матеріали та методи дослідження. За пе-ріод 2002-2014 рр. ПХТ отримали 27 хворих на семіному в стадіях IIС-IIIС за схемами 4 РЕ, 4 РЕВ та 3 РЕВ. У 17 хворих діагностовано стадію IIС із заочеревинними метастазами розмірами 50-105 мм, у 4 хворих - стадію IIIА з метастатичним ураженням легень та заочеревинних лімфовузлів. Стадії IIIВ та IIIС діагностовано у 6 випадках: 3 хворих - з метастазами в легені, заочеревинні лімфовузли та в печінку, 2 - з метастазами в легені, заочеревинні лімфовузли та кістки та один - з метастазами в головний мозок. З метою запобігання тромбоембо-лічних ускладнень та синдрому гострого лізису пухлин у 12 пацієнтів у стадії IIIС з тяжким соматичним статусом проведена модифікація хіміотерапевтичного лікування. Цим хворих як лікування першої лінії проведено ПХТ карбо-платином в дозі AUC4 (3 курси з інтервалом 21 день).

При дослідженні первинної пухлини відмічали: розмір, проростання в мережу яєчка (rete testis), білкову оболонку, мультифокальний ріст, лімфоваскулярну інвазію, рівень пухлинних маркерів (АФП, ХГТ та ЛДГ). Відповідь на ПХТ (часткова регресія, повна регресія, стабілізація, прогресування) визначали за КТ дослідженням (за критеріями Recist) та рівнем пухлинних маркерів у процесі моніторингу. Як прогностичні фактори розглянуті: вік, променева терапія в анамнезі, первинне позагонадне ураження, рівень ЛДГ та ХГТ та стадія процесу до орхідектомії. Використано схему РЕВ: цисплатин - в дозі 20 мг/м2, етопозид - 100 мг/м2 та блеоміцин в/в болюсно по 30 мг в 1-й, 8-й та 15-й дні. При виникненні мієлосупресивних ускладнень проводили терапію супроводу для корекції лейкопенії та тромбоцитопенії.

Пацієнтів спостерігали протягом перших 3 років - 1 раз на 3 міс. від 3 до 5 років - з інтервалом у 6 міс. та після 5 років - 1 раз на рік.

При статистичній обробці використано метод бінарної логістичної регресії та статистику Вальда. Еквівалентність графіків Каплан-Майєра перевіряли за критеріями Уілкінсона, логранковому та Тарона-Варе.

Результати та їх обговорення. Термін спостереження хворих - 40,94 (3,5-76,9) міс.Середній вік - 34,06 (27,8-41) року. Правобічне ураження - у 15 (55,5%), лівобічне - у 12 (44,4%) відповідно. Діагностовано 9 випадків прогресування з 27 (33,3%). Характеристики пацієнтів і схеми лікування подані в таблиці 1.

При аналізі одноваріантних моделей логіс-тичної регресії вірогідності прогресування встановлено, що статистичну та прогностичну значущість (за критеріями Вальда та Хосмера- Лемешова) має модель для стадії процесу перед ПХТ (Pr > Wald=0,021; Pr > Chi2=0,426; AUC=0,858 - висока точність прогнозування). Інші моделі не мають статистичної значущості та не є стійкими.

Вік хворих складав 34,06 (27,8-41) року. Встановлено, що вік не впливає на частоту прогресування (р=0,295).

Рівень ХГТ перед орхідектомією був підвищений (більше 5 МЕ/мл) у 13 (48,15%) хворих і складав у середньому 53 (18-320) МЕ/мл. За даними моно- та мультифакторного аналізів підвищення рівня ХГТ не впливає на частоту пухлинної прогресії (р=0,173 та р=1,787 відповідно). Рівень ЛДГ був підвищений у 14 (51,85%). Підвищення ЛДГ не впливає на частоту прогресії (р=0,785 та р=0,074 відповідно).

Первинне позагонадне ураження діагностовано у 7 хворих (25,9%), фактор вірогідно не впливає на частоту прогресування (р=0,381).

Стадія IIС діагностована у 17 (62,96%), IIIА/В - у 7 (25,9%) та IIIС - у 3 (11,11%) хворих. За даними монофакторного аналізу встановлено, що вплив фактора на вірогідність прогресування є статистистично значущим (р=0,002). При порівнянні: IIС з IIIА/В; IIС з IIIС та IIIА/В з IIIС - значення р = 0,05; 0,99 та 0,99 відповідно.

Аналізуючи вірогідність прогресування за кривими Каплан-Майєра, враховували наступні початкові дані: всього - 27 хворих, з них жи-вих - 23, померло - 4, рецидивів - 9.

Для стадії захворювання та для хворих з прогресуванням після ПХТ першої лінії гра- фіки Каплан-Майєра мають наступний вигляд (рис. 1).

Значення тестових статистик (критерії логранковий = 21,97; Уілкоксона = 21,99 та Тарона-Варе = 21,98) значно перевищують критичне значення (critical value = 7,815; р=0,0001), що свідчить про статистично значущі розбіжності між кривими. Вірогідність виживання за зменшенням оцінюється наступним чином: IIС - 1, IIIА/В - 2, IIIС - 3. Так, криві Каплан-Майєра не еквівалентні, чим вище стадія, тим нижче вірогідність виживання.

Значення тестових статистик (критерії логранковий = 17,77; Уілкоксона = 16,62 та Тарона-Варе = 17,21) суттєво перевищують критичні значення (critical value = 3,84; р=0,0001), всі критерії виявляють статистичні розбіжності між кривими. Наявність прогресування після ПХТ першої лінії різко знижує вірогідність виживання. Всі хворі без прогресування після ПХТ першої лінії за термін спостереження вижили.

Таким чином, встановлено, що статистично значущими ознаками, що впливають на виживання хворих, є: стадія процесу (чим нижче стадія, тим вище вірогідність виживання) та наявність прогресування після ПХТ першої лінії, що різко зменшує вірогідність виживання. Важливим, але статистично не значущим, виявляється попередня променева терапія, що підвищує вірогідність виживання та режим ПХТ (всі хворі з режимом 4 РЕВ вижили).

Відмічали помірно виражену гематологічну токсичність (лейкопенію та тромбоцитопенію), нудоту, периферійні нейропатії, алопецію та шкірні прояви. У цілому ПХТ 3 РЕВ, 4 РЕВ та 4 РЕ переноситься задовільно, летальності внаслідок ускладнень не виявлено. Як другу лінію ПХТ застосовували: 3-4 РІЕ (цисплатин, етопозид, іфосфомід) та 3-4 ТІР (таксотер, іфосфомід, етопозид) та високодозові режими РЕ.

Результати лікування: повна регресія у 18 (66,7%) хворих, прогресування - у 9 (33,3%), померло 4 (14,8%). Термін до прогресування 18,33 (9-39) міс. Загальна 5-річна канцер-специфічна виживаність складає 85,2%, кількість хворих з прогресуванням - 9 (33,3%).

У 12 хворих проведено 4 РЕВ після попереднього призначення карбоплатини в дозі AUC4 в зв’язку з тяжким соматичним статусом на момент початку лікування. Проведено 3-5 курсів карбоплатину з інтервалом 21 день в стадії IIIС з масивними легеневими або печінковими ураженнями. Модифікація лікування виконана з метою запобігання смертності від тромбоемболії та синдрому гострого лізису пухлин. Попередня ПХТ карбоплатином у 8 випадках призвела до покращення загального стану хворих, що дало можливість у подальшому використати 4 РЕВ. Довготривала часткова ремісія (більше 2 років) досягнута у 5 хворих (41,6%), 3 - померло від прогресування. Починаючи лікування з карбо-платину, в більшості випадків стає можливим уникнути летальних ускладнень ПХТ та після 3-5 циклів лікування досягти покращення стану хворого. Відомо, що використання карбоплатину з паліативною метою при тяжкому соматичному стані дозволяє досягти стабілізації, а іноді і довготривалої ремісії [17].

Результати та їх обговорення. Дисеміновані стадії семіноми характеризуються наявністю заочеревинних метастазів більше 50 мм, ураженнями селезінки та печінки, можливо метастазування в межистіння, кістки та головний мозок. Метастазування в головний мозок, кістки та селезінку пов’язано з погіршенням прогнозу (2-річна виживаність до 20%), ці хворі мають шанс на ремісію при використанні високодозової хіміотерапії [10, 11, 12]. Опубліковані результати, що підтверджують доцільність високодозових режимів в лікуванні першої лінії [13, ]. На сьогоднішній день не існує єдиної думки про переваги високодозових режимів над стандартними в лікуванні дисемінованих стадій. У рамках досліджень випробовується ефективність інших препаратів та схеми - з гемцитабіном, таксанами, оксаліплатином та карбоплатином, схема ІСЕ (іфосфомід, карбоплатин, етопозид) [14,15,19]. Використання опромінення як монотерапії дозволяє досягти ремісії приблизно у 50-60% випадків, ПХТ забезпечує кращі показники виживання - до 70-90% [4].

Обмежена кількість публікацій висвітлює прогностичне значення різних факторів. Як несприятливі фактори ідентифікують позагонадну локалізацію та високий рівень ЛДГ, що не підтверджується нашими спостереженнями [9, 20]. Існує припущення про погіршення прогнозу у випадках попередньо проведеної променевої терапії, що пов’язують з імуносупресією та неможливістю провести ПХТ в адекватних режимах, що не знайшло підтвердження в нашому дослідженні.

Не викликає сумніву кореляція виживаності з розповсюдженістю процесу перед ПХТ та режимами ПХТ [1, 3, 5]. Для лікування дисемі-нованих стадій використання 3 РЕ виявляється недостатньо, а застосування 4-5 циклів РЕВ ви-правдане. Згідно з класифікацією IGCCG 5-річна загальна виживаність відрізняється при наявності (відсутності) нелегеневих вісцеральних метастазів (72% проти 86%) [1].

Погіршення прогнозу пов’язують з високим рівнем ЛДГ перед ПХТ, але, як відомо, рівень ЛДГ корелює з масою пухлини і розповсюдженістю процесу і значення підвищення ЛДГ як самостійного предиктора обмежене. За нашими даними підвищення рівня ХГТ та ЛДГ та позагонадна локалізація не погіршують прогноз [20].

Деякі дослідження пов’язують погіршення прогнозу з наявністю в пухлині атипової (анапластичної) семіноми, що пояснюється особливостями патоморфологічної будови: високим мітотичним індексом, плеоморфізмом ядер, збільшенням ядерно-цитоплазматичного індексу. Анапластична семінома розглядається як перехідна форма від семіномних до несеміномних пухлин, але це припущення потребує подальшого вивчення. Як прогностичні фактори роз-глядається рівень експресії P53, Ki67, CD30 та CD117, але на сьогодні не опубліковано даних, що пов’язують інтенсивність експресії з вірогід-ністю прогресування [16].

Порівняння виживаності ускладнюється різним відсотковим співвідношенням хворих у стадії IIIС в дослідженнях. Відсоток хворих з прогресуванням після ПХТ першої лінії за даними різних джерел складає 9-21% [6] та 5-річна виживаність після прогресування 33-50% [5, 6, 7]. У більшості публікацій наголошується на обмежених можливостях сучасної ПХТ у лікуванні хворих у стадії IIIС, тривала ремісія досягається у 13-20% хворих порівняно з 60-80% для менш розповсюджених стадій. Залучення в схеми лікування нових препаратів (гемцитабіну, таргетних препаратів, таксанів, оксаліплатину) та високодозові режими ПХТ є перспективним напрямком поліпшення виживаності [3, 5, 12, 13].

Висновки

1. При ПХТ за схемами 4 РЕ, 4 РЕВ та 3 РЕВ в лікуванні семіноми дисемінованих стадій (IIС-IIIС) 5-річна канцер-специфічна виживаність складає 85,2%, що відповідає проміжному прогнозу за класифікацією IGCCCG та характеризується помірно вираженою токсичністю. Використання 4 циклів РЕВ залишається основним лікуванням першої лінії для розповсюджених стадій семіноми, променева терапія відіграє допоміжну роль.

2. Стадія захворювання до початку ПХТ є прогностично несприятливим фактором при використанні ПХТ в стадіях IIС-IIIС.

3. При аналізі виживання на основі кривих Каплан-Майєра встановлено, що статистично вірогідний вплив на виживання мають стадія захворювання та прогресування після ПХТ першої лінії.

4. Призначення карбоплатину (в дозі AUC4 3-5 курсів) перед 4 РЕВ дозволяє запобігти тромбоемболічні ускладнення та синдром гострого лізису пухлини та досягти довготривалої ремісії у 41,5% хворих. Модифікація лікування показана при важкому соматичному стані та при масивних ураженнях печінки та легень.