Н.О. Перцева, Д.І. Чуб

Клініко-лабораторні показники ранньої діагностики прогресування діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет 1 типу

Нині у світі налічується близько 415 млн. хворих на ЦД, а за прогнозами Міжнародної Діабетичної Федерації, до 2040 року їх кількість збільшиться до 642 млн. осіб [7]. Поряд із серцево-судинною патологією і онкологічними за-хворюваннями ЦД - серйозна популяційна за-гроза. За останні десять років поширеність ЦД в Україні збільшилася в півтора рази: станом на початок 2015 року в країні зареєстровано 1 млн. 198,5 тис. хворих, і ще близько 50% хворих не виявлено [4]. ЦД веде до ранньої інвалідизації і збільшення летальності, основною причиною яких є пізні судинні ускладнення, у першу чергу діабетична нефропатія (ДН) з розвитком хронічної ниркової недостатності (ХНН) [11]. Частота виявлення ДН при ЦД значною мірою залежить від тривалості захворювання. Розповсюдженість діабетичної хвороби нирок (ДХН) у хворих на ЦД 1 типу з тривалістю захворювання до 10 років становить 5-6%, до 20 років -25-30%, до 30 років - 35-40%. Максимальний пік розвитку ДН припадає на термін перебігу ЦД від 15 до 20 років [2]. Пусковим фактором у розвитку цього ускладнення при ЦД є гіпер-глікемія. Надлишок глюкози активує чинники прогресування патології нирок (внутрішньо- клубочкову гіпертензію, системну гіпертензію, гіперліпідемію та ін.), що діють на рівні клітин за допомогою «медіаторів» прогресування, до яких відносять фактори росту, вазоактивні речовини, цитокіни. Характерний перебіг ДХН у хворих ЦД1 полягає в поступовому наростанні альбумінурії (АУ) і зниженні швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) на тлі прогресування морфологічних змін у нирках. Класифікація розвитку ДН за C.E. Mogensen складається з п’яти стадій і базується на рівні АУ, який поступово збільшується, і ШКФ, яка знижується. Останні стадії характеризуються наявністю АГ і наростанням рівня креатиніну та сечовини в крові хворих [9]. ШКФ розраховується за різними формулами, у хворих на ЦД найбільш валідною є CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). ШКФ і АУ враховуються як критерії при визначенні стадій ХНН [10].

ДХН у 25 разів збільшує ризик розвитку ХНН у порівнянні з особами без ЦД, збільшуючи смертність. Ураження нирок формується у 50-80% хворих, а у 20-30% призводить до ХНН [6]. При цьому незадовільні результати лікування пацієнтів з ДН пов’язані з тривалим безсимптомним перебігом та пізньою діагностикою. У зв’язку з цим своєчасний моніторинг функції нирок має вирішальне значення у хворих з ЦД для визначення початкових проявів ДН.

Мета роботи: визначити загальноклінічні показники ранньої діагностики прогресування діабетичної нефропатії у хворих на ЦД 1 типушляхом вивчення взаємозв’язку між комплексом клініко-лабораторних параметрів, що характеризують функцію нирок та ліпідемічний профіль.

Матеріали та методи дослідження. Обстеження136 хворих на ЦД 1 типу проводили в ендокринологічному відділенні ВСП «Клініка медичної академії», м. Дніпро в 2016-2017 рр. Серед хворих - 70 жінок і 66 чоловіків, віком від 18 до 54 (33±5,6) років. Тривалість ЦД - 3,5-25 (12±6,3) років. Хворі були розподілені на три підгрупи в залежності від ШКФ: підгрупа 1 - ШКФ 90 мл/хв/1,73 м2 та вище; підгрупа 2 - ШКФ 89-60 мл/хв/1,73 м2; підгру- па 3 - ШКФ 59-45 мл/хв/1,73 м2. Групу контролю склали 20 практично здорових осіб, які істотно не відрізнялися за віко-статевими характеристиками з основною групою, що дозволило коректно їх порівнювати за іншими параметрами. Клініко-лабораторне дослідження включало: загальний аналіз крові (ЗАК), загальний аналіз сечі (ЗАС), ліпідограму - загальний холестерин (ЗХ), ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ), тригліцериди (TГ), глікозильований гемоглобін (НbA1c), рівень креатиніну крові, рівень альбумінурії. ШКФ розраховували за формулою CKD-EPI. Рівень НbA1с у крові ви-значали фотоколориметричним методом за допомогою набору АО «Реагент» на фотометрі КФК-3 (Росія). Визначення рівня креатиніну в сироватці крові здійснювали за допомогою наборів «СпайнЛаб» (Україна), ліпідів - з використанням набору «Діаліпон ДС» (Росія). Рівень ЛПНЩ розраховували за формулою Фрідвальда [1]. Усі дослідження проводили у відповідності з етичними принципами Гельсінської Декларації з дозволу комісії з біоетики ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України». Статистичну обробку результатів виконували за допомогою Microsoft Excel (Office Home Business 2KB4Y-6H9DB-BM47K-749PV-PG3KT) з програмною надбудовою AtteStat та програмного продукту STATISTICA 6.1 (StatSoftInc., серійний № AGAR909E415822FA). Для описання вибіркового ненормального розподілення кількісних ознак використовували медіану (Ме) та інтерквартильний розмах (25%; 75%); для ана-лізу взаємозв’язків між різними ознаками використовували кореляційний аналіз з розрахунком коефіцієнтів рангової кореляції Спірмена (Б). Коефіцієнт кореляції у діапазоні 0,7Ј|r|< 1 вказував на сильний кореляційний зв’язок; 0,3Ј|r | < 0,7 - на зв’язок середньої сили; 0 <|r |< 0,3 - на слабкий кореляційний зв’язок [3].

Результати та обговорення. Аналіз на однорідність основної та контрольної груп показав, що за віко-статевими характеристиками істотних відмінностей не виявлено (р>0,05), що дозволяє коректно їх порівнювати за іншими параметрами. Підгрупи суттєво розрізнялися між собою за тривалістю захворювання, яка коливалася від 5,0 (3,5; 6,0) років у 1-й підгрупі, 11,5 (8,0; 17,0) років у 2-й підгрупі, до 20,5 (18,0; 25,0) - у 3-й. Ранговий кореляційний аналіз між показником ШКФ та тривалістю захворювання довів їх сильний зворотний зв’язок (r=-0,73; р<0,001). Показник ШКФ корелював також з віком пацієнтів зворотним зв’язком середньої сили (r=-0,44; р<0,001). Діаграма розсіювання зв’язку між тривалістю ЦД1 та показником ШКФ у підгрупах дослідження представлена на рис. 1, яка демонструє: чим довше пацієнт хворіє на ЦД1, тим меншою в середньому у нього буде ШКФ.

Результати клініко-лабораторних параметрів, що характеризують функцію нирок хворих основної групи дослідження наведені в табл. 1.

Аналіз показників ЗАК та ЗАС хворих на ЦД1 виявив суттєві розбіжності в усіх підгрупах порівняно з групою контролю (p<0,05) за показниками: HbA1c, тромбоцити, ШОЕ; показниками ліпідограми: ЗХ, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ЛПВЩ; та за АУ. Кореляційний аналіз виявив зворотні зв’язки середньої сили між ШКФ і: альбумінурією (r=-0,64; р<0,001), ШОЕ (r=-0,63; р<0,001), HbA1c (r=-0,57; р<0,001), ЛПДНЩ (r=-0,51; р<0,001), ЗХ (r=-0,50; р<0,001), ТГ (r=-0,44; р<0,001), ЛПНЩ (r=-0,41; р<0,001); прямі зв’язки середньої сили між ШКФ і: ЛПВЩ (r=0,39; р<0,001), Hb (r=0,46; р<0,001), еритроцитами (r=0,46; р<0,001); слабкий прямий зв’язок між ШКФ і тромбоцитами (r=0,18; р=0,033). За іншими показниками кореляційних зв’язків не виявлено.

Аналіз кореляційних зв’язків у підгрупах хворих виявив, що найменша кількість кореля-ційних зв’язків визначено у підгрупі 1, найбільша у підгрупі 3. Результати клініко-лабораторних параметрів, що характеризують стан ліпідемічного профілю хворих підгруп дослідження представлені на рис. 2.

У підгрупі 1 дослідження сильний зворотний кореляційний зв’язок визначено між ШКФ і ЗХ (r=-0,77; р<0,001); зворотний зв’язок середньої сили між ШКФ і: HbA1c (r=-0,45; р<0,001), АУ (r=-0,55; р<0,001). У підгрупі 2 дослідження зворотний зв’язок середньої сили визначено між ШКФ і: HbA1c (r=-0,49; р<0,001), ТГ (Б=-0,37; р<0,002), ЗХ (r=-0,33; р<0,006), ЛПВЩ (Б=0,3; р<0,015), ЛПНВЩ (r=-0,3; р<0,0015); слабкий між ШКФ і: ЛПНЩ (r=-0,27; р<0,027), АУ (r=-0,28; р<0,023). У підгрупі 3 дослідження сильний зворотний кореляційний зв’язок визначено між ШКФ і альбумінурією (r=-0,72; р<0,001), Hb (r=0,63; р<0,001); середньої сили між ШКФ і: еритроцитами (r=0,43; р<0,001), ЗХ (r=-0,55; р<0,001), ТГ (r=-0,35; р<0,044), ЛПВЩ (r=0,36; р<0,034), ЛПНВЩ (r=0,-41; р<0,015).

Доведено, що гіперглікемія при ЦД1 є фактором ризику виникнення ДХН [5]. Результати нашого дослідження співпадають з даними літератури, та підтверджують чіткий взаємозв’я-зок показника ШКФ з HbA1c.

Результатами дослідження доведено, що найменша кількість кореляційних зв’язків ви-значена у підгрупі 1 хворих на ЦД1, де показник ШКФ не відрізнявся від показника здорових осіб. Найбільша кількість кореляційних зв’язків ШКФ з клініко-лабораторними показниками була визначена у підгрупі 3 хворих на ЦД1, де показник ШКФ був значно зниженим. Пос- тійне підвищення показника АУ на фоні зниження ШКФ є клінічними еквівалентами прогресування морфологічних змін у нирках [8]. У хворих на ЦД1 із ШКФ, що наближались до показників здорових (підгрупа 1), сильний кореляційний зв’язок визначено саме з питомою вагою сечі (r=-0,77; р<0,001) та АУ (r=-0,55; р<0,0010). У підгрупі хворих на ЦД1 з незначно зниженою ШКФ найбільш важливими стали показники ліпідограми, а саме ТГ (r=-0,37; р<0,002), ЗХ (r=-0,33; р<0,006), ЛПНЩ (r=0,3; р<0,015), ЛПДНЩ (r=-0,3; р<0,0015). Отже, найбільш ранніми ознаками, які стало можливим визначити серед комплексу клініко-лабораторних параметрів у хворих на ЦД1 при нормальній ШКФ та незначно зниженій, були показники АУ та показники ліпідного спектра крові.

З метою отримання моделі прогнозу змін ШКФ проведений множинний регресійний аналіз на основі отриманих численних взаємних кореляцій між показниками дослідження. Парціальні кореляційні зв’язки ШКФ з клініко-лабораторними показниками хворих на ЦД1 представлені в табл. 2.

На відміну від простих (парних) кореляцій між ШКФ та результатами комплексу клініко-лабораторних показників хворих груп дослідження, парціальні коефіцієнти кореляції відображують фактично існуючі зв’язки, оскільки при даному аналізі нівелюється можливий вплив інших ознак. Це відбивається на значенні коефіцієнту кореляції: парціальні коефіцієнти кореляції дещо менші порівняно з парними. Таким чином, предиктори, від яких залежав рівень показника ШКФ були показники, за якими виявлено статистично значущі розбіжності у підгрупах хворих на ЦД1 та кореляційні зв’язки з показником ШКФ середньої сили: вік хворих, тривалість хвороби, Hb, еритроцити, HbA1c, ШОЕ, креатинін, загальний холестерин, ТГ, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, АУ. Розподіл зазначених кількісних даних не підтвердив свою нормальність, тому було проведено перетворення первинних даних за методом Бокса-Кокса для отримання нормального розподілу змінних, що підлягали регресійному аналізу. У результаті отримано регресійну модель, згідно з якою варіативність показника ШКФ у хворих на ЦД 1 типу на 80,97% обумовлена чинниками, в порядку спадання відносного внеску, визначеного за стандартизованими регресійними коефіцієнтами (коефіцієнт множинної кореляції R=0,9092, коефіцієнт детер-мінації R2=0,8266, скоригований R2=0,8097): HbA1c, віком пацієнтів, рівнем креатиніну, альбуміну сечі, тривалістю захворювання та ШОЕ. Внесок чинників у регресію зворотний, тобто чим вище їх рівень, тим нижче рівень ШКФ. Внесок ТГ, ЗХ, ЛПВЩ, ЛПДНЩ, Hb та еритроцитів не мав статистично значущого впливу (р>0,05) і їх не було включено до моделі.

Отже, кількісну оцінку сумарного впливу зазначених ознак на результативний показник можна описати рівнянням лінійної багатофакторної регресії:

у = 4,802 - 0,197 x Х1 - 0,047 x Х2 -

- 0,364 x Х3 - 0,208 x Х4 - 0,070 x Х5 -

- 0,044 x Х6,

де: у - ШКФ; 4,802 - вільний член рівняння; Х1 - креатинін; Х2 - ШОЕ, Х3 - HbA1c, Х4 - вік, Х5 - альбумінурія, Х6 - тривалість хвороби.

Перевірку валідності рівняння регресії було здійснено за допомогою F критерію Фішера: F=48,872 (p<0,001), що дозволяє вважати модель значущою. Стандартна похибка оцінок параметрів моделі SE=0,089 показує, що в середньому, розраховані за рівнянням значення ШКФ відхиляються від фактичних несуттєво, що підтверджується діаграмою розсіювання між передбаченими і наявними значеннями залежної змінної (рис. 3).

Висновки

1. Результатами проведеного дослідження виявлено прямий кореляційний зв’язок АУ зі ШКФ: при зниженні ШКФ підвищується АУ, що дає підставу розглядати рівень АУ, як важливий маркер прогресування ДН.

2.Залежність ШКФ від віку та тривалості захворювання виявлена в нашому дослідженні, слід враховувати для оцінки наявності прогресування нефропатії у хворих на ЦД1.

3.Аналіз кореляційних зв’язків у підгрупах хворих на ЦД1 виявив, що показники ліпідного спектра крові, а саме: ЗХ, ТГ, ЛПВЩ та ЛПДНЩ мали зворотні зв’язки середньої сили з показником ШКФ. Отже, виявлення підвищених показників ліпідограми у хворих на ЦД1 може свідчити про прогресування ДН.

4. На основі вивчення кореляційних взаємозв’язків між показниками анамнезу, загальних клініко-лабораторних аналізів та показників ліпідограми у хворих на ЦД1 з використанням потенційних предикторів розвитку ДН (креатиніну, HbA1c, віку хворого, альбумінурії та тривалості хвороби) отримано регресійну модель, яку можливо використовувати для прогнозування показника ШКФ у хворих на ЦД1.

Актуальність подальших наукових досліджень. Діабетична нефропатія, наслідком якої є ХНН, на сучасному рівні клінічної медицини потребує нових діагностичних підходів для визначення функціонального стану нирок. Використання лише комплексу клініко-лабораторних параметрів, що характеризують стан нирок та ліпідемічний профіль з анамнестичними даними для визначення початкових проявів функціональної неспроможності нирок не є достатнім. Це обумовлює необхідність пошуку нових, більш інформативних маркерів ризику розвитку та прогресування ДН, якими можуть стати маркери ендотеліальної дисфункції та показники стану тромбоцитів.