М.К. Рокутова

Екскреція альбуміну та бета-2-мікроглобуліну сечі у пацієнтiв молодого вiку з абдомiнальним ожирінням, зв’язок з кардіоваскулярними факторами ризику

Ожиріння є однією з найголовніших проблем у світі, значимість якої визначається за-грозою інвалідизації пацієнтів, особливо, молодого віку, і зменшенням загальної тривалості життя в зв’язку з розвитком тяжких супутніх захворювань [9,14,15].

За наявними даними літератури підтвер-джена негативна роль ожиріння у розвитку та прогресуванні метаболічних та серцево-судинних захворювань. Останнім часом з’явилась низка наукових публікацій, присвячених впливу ожиріння та ожиріння-асоційованих кардіоваскулярних факторів ризику на ренальну функцію. Декілька епідеміологічних досліджень підтвердили, що ожиріння - істотний фактор ризику розвитку хронічної хвороби нирок (ХХН), протеїнурії та термінальної хронічної ниркової недостатності (тХНН) у загальній популяції [1,3,10,14,15].

Класичними маркерами раннього ушкодження нирок вважаються протеїнурія та мікроальбумінурія (МАУ). Необхідно зазначити, що МАУ розглядають не тільки як ранній маркер порушеного гломерулярного апарату та локального ураження нирок, але і як маркер генералізованої ендотеліальної дисфункції [8,11,12]. Окремою проблемою є факт, що роботи, в яких розглядається проблема оцінки ранніх маркерів ренальної дисфункції у осіб з ожирінням, як правило, традиційно присвячені високоінформативним показникам таким, як протеїнурія та МАУ, тоді як даних відносно змін екскреції бета-2-мікроглобуліну при цій нозології недостатньо [3,8]. бета-2-мікроглобулін - білок із низькою молекулярною масою, який добре фільтрується через гломерулярний бар’єр, і в нормі практично повністю реабсорбується та катаболізується в проксимальних канальцях. Підвищення екскреції бета-2-мікроглобуліну - специфічний маркер проксимальної тубулярної дисфункції. Останні дослідження показали вплив підвищеного рівня бета-2-мікроглобуліну сечі на процес формування ураження нирок у пацієнтів з ожирінням [3]. Проте наявні дані нечисленні й суперечливі. Нез’ясованими є також механізми взаємозв’язку та взаємовпливу протеїнурії, МАУ та бета-2-мікро-глобулінурії (відомих маркерів ушкодження нирок) з абдомінальним ожирінням та кардіоваскулярними факторами ризику, що і стало метою нашого дослідження.

МАТЕРIАЛИ ТА МЕТОДИ

ДОСЛIДЖЕННЯ

У дослідження включено 73 особи (38 жінок і 35 чоловіків) молодого віку (ВООЗ відносить до молодого віку осіб від 15 до 45 років).

Досліджувані були розподілені на 2 групи: I (основна) група - 61 особа з ожирінням, I-III ст. (згідно з класифікацією IDF, 2005) без ЦД 1-го або 2-го типу; II (контрольна) група - 12 здорових осіб.

З дослідження були виключені пацієнти з хронічними захворюваннями нирок (хронічний пієлонефрит, хронічний гломерулонефрит та інші), а також пацієнти з некомпенсованими захворюваннями.

Методи досліджень включали детальне виявлення:

1) анамнестичних даних;

2) даних фізікального та антропометричного обстеження;

3) результатів екскреції за добу альбуміну, протеїну та бета-2-мікроглобуліну сечі;

4) даних глюкозо-толерантного тесту;

5) рівня тощакового інсуліну та індексу інсулінорезистентності (ІР);

6) результатів рівнів загального холестерину крові (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ЛПВЩ, ЛПНЩ і ЛПДНЩ, коефіцієнта атерогеності (КА);

7) рівня лептину крові;

8) змін на електрокардіографічному дослідженні.

Концентрацію холестерину ЛПДНЩ розраховували за формулою Friedewald W.T.(1972):

ХС ЛПДНЩ = ТГ / 2,2.

Розрахунок коефіцієнта атерогеності проводили за формулою А.І. Климова (1977):

КА = (ЗХС-ХСЛПВЩ) / ХСЛПВЩ.

Статистичну обробку матеріалу і результатів досліджень проводили за допомогою ліцензійного пакета прикладних програм «Statistica 6.1» та «Microsoft Excel 7.0» шляхом використання вбудованих у дану програму статистичних функцій непараметричної статистики [Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973]. Відмінності вважали статистично значимими при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При фізікальному та антропометричному обстеженні хворих отримані наступні дані (табл.1). Згідно з результатами обстеження, обидві групи були порівняні за віком та статтю.

За даними таблиці 1, для більшості пацієнтів основної групи характерний 1-й ступінь ожиріння та практично половина осіб мають АГ I-II стадії, 1-го ступеня.

При аналізі даних таблиці 2 по групах виявлено, що середній рівень альбуміну сечі основної групи в 1,7 разу вище, ніж в контрольній; бета-2-мікроглобуліну сечі - у 9 раз вище. Отримані дані рівня альбуміну сечі свідчать про те, що у 1/10 осіб основної групи незалежно від наявності АГ I-II стадій, 1-го ступеня спостерігається МАУ, однак у пацієнтів контрольної групи даний показник був у межах нормальних величин (табл. 2).

Цікаво також зазначити, що протеїнурії не спостерігалось у жодного пацієнта (табл. 2).

У своїх роботах Ribstein et al., 2005, встановили, що підвищення екскреції альбуміну сечі спостерігається однаково часто у нормотензивних та гіпертензивних пацієнтів із підвищеною масою тіла. Naиmnik B., Mysliwiec, 2010, відмітили, що МАУ та протеїнурія вважаються першими ознаками ураження нирок при абдомінальному ожирінні, особливо у осіб з АГ, і їх поширеність зростає зі збільшенням кількості складових метаболічного синдрому. Jeffrey L., 2010, показав, що виявлення мікро- або макроальбумінурії слід вважати достовірним маркером ожиріння-асоційованого фокально-сегментарного гломерулосклерозу, однак він підкреслив, що тільки через багато років можна виявити значимі патофізіологічні зміни при проведенні клініко-лабораторного обстеження. Chen J. et al., 2004, виявили залежність між розвитком МАУ та поступовим приєднанням компонентів метаболічного синдрому [4,6,10,14].

Згідно з нашими даними достовірних змін рівня МАУ в залежності від IМТ, маси тіла, ОТ, індексу ОТ/ОС, площі поверхні тіла, рівнів САТ і ДАТ не виявлено, можливо, через невелику кількість пацієнтів з МАУ, однак, виявлений прямий достовірний позитивний кореляційний зв’язок між рівнем альбуміну сечі та показниками маси тіла (r=0,27, р<0,05), IМТ (r=0,3, р<0,05), ступеня ожиріння (r=0,29, р<0,05), ОТ (r=0,34, р<0,01), індексу ОТ/ОС (r=0,32, р<0,05), площі поверхні тіла (r=0,29, р<0,05) та рівнем САТ (r=0,27, р<0,05).

У своїх дослідженнях Leise A.D. et al., 2001, встановили, що ранні ознаки ендотеліальної дисфункції, які маніфестують з МАУ, строго корелювали з центральним ожирінням, особливо з індексом ОТ/ОС. Bonnet et al., 2001, також повідомили, що абдомінальне ожиріння впливає на розвиток підвищеної екскреції альбуміну сечі, як у чоловіків, так і у жінок, і припускали, що вимірювання ОТ може поліпшити ідентифікацію осіб без ЦД 2-го типу, але з високим ризиком розвитку МАУ [5,8].

Таким чином, мікроальбумінурія та протеїнурія у пацієнтів молодого віку з абдомінальним ожирінням незалежно від наявності АГ зустрічаються тільки в окремих випадках. МАУ та протеїнурія виникають пізніше, можливо, при погіршенні перебігу АГ та розвитку ЦД 2-го типу.

Особливої уваги заслуговує факт, що практично у більшості (93%) пацієнтів I групи спостерігалось підвищення бета-2-мікроглобуліну сечі незалежно від наявності АГ та статі пацієнтів (табл. 2).

Аналогічні дані отримані у роботах Csernus K. et al., 2005, які виявили значущий і значно підвищений рівень бета-2-мікроглобуліну сечі у дітей з ожирінням, що вказує на присутність тубулярного компонента в ренальній дисфункції при ожирінні [3].

Слід зазначити, що серед досліджених осіб встановлена пряма залежність між рівнем бета-2-мікроглобуліну сечі та індексом ОТ/ОС (r=0,41, р<0,005).

Необхідно відмітити, що при проведенні кореляційного аналізу було встановлено, що рівень бета-2-мікроглобуліну сечі корелює з рівнями ШКФ, альбуміну та загального протеїну сечі (r=0,57, p<0,0001; r=0,52, p<0,0001 та r=0,55, p<0,0001); рівень альбуміну сечі з рівнями ШКФ та загального протеїну сечі (r=0,48, p<0,001 та r=0,63, p<0,0001).

Таким чином, виявлений статистично значимий прямо пропорційний взаємозв’язок між добовим рівнем бета-2-мікроглобуліну сечі та рівнями ШКФ, альбуміну та загального протеїну сечі у осіб молодого віку з абдомінальним ожирінням дозволяє використовувати показник бета-2-мікроглобуліну сечі в якості маркера ран- нього тубулярного ураження нирок при абдо- мінальному ожирінні.

У своїх роботах Csernus K. et al., 2005, показали, що, окрім прямого впливу ожиріння і асоційованих метаболічних порушень, гломерулярна протеїнурія може також бути значущим фактором тубуло-інтерстиціальної дисфункції у осіб з ожирінням, і бета-2-мікроглобулін сечі може бути використаний в якості параметра для ви-значення тубулярних порушень у осіб з гломерулярною протеїнурією [3].

При аналізі спадкової обтяженості позитивний спадковий анамнез по двох лініях спадкоємства за ожирінням виявлено у 29 (48%) пацієнтів I групи і у 2 (17%) осіб II групи, за ЦД 2-го типу - у 16 (26%) пацієнтів I групи та у 2 (17%) осіб II групи відповідно, за АГ по материнській лінії - у 28 (46%) пацієнтів основної групи та половини пацієнтів контрольної групи, не мали спадкової обтяженості з жодного з перерахованих захворювань 16 (26%) пацієнтів I групи і половина осіб II групи відповідно.

У обстежених осіб основної групи встановлена пряма залежність між наявністю ожи-ріння в анамнезі та рівнями альбуміну сечі (r=0,32, р<0,01) і бета-2-мікроглобуліну сечі (r=0,36, р<0,01).

Серед пацієнтів I групи виявлено 33 (54%) осіб, які ніколи не курили, і 28 (46%) хворих - активні курці; серед пацієнтів II групи - 10 (83%) і 2 (17%) осіб відповідно. Середній індекс куріння пацієнтів основної групи склав 8± 1,4 пачка/років. Проведений кореляційний аналіз у пацієнтів I групи виявив пряму залежність між рівнем альбуміну сечі з індексом пачка/років (r=0,39, р<0,005).

У своїх дослідженнях Maeda I. et al., 2011, показали, що паління підвищує ризик розвитку протеїнурії [2].

Необхідно відмітити, що в цілому для пацієнтів I групи характерні порушення вуглеводного та ліпідного обміну у вигляді порушеної глікемії натще (ПГН), порушеної толерантності до глюкози (ПТГ), дисліпідемії, гіперінсулінемії, підвищення індексу інсулінорезистентності, а також гіперлептинемія. У пацієнтів II групи перелічені показники були в межах нормальних величин (табл. 3).

При аналізі глюкозо-толерантного тесту у 1/4 пацієнтів основної групи виявили порушення глікемії натще та порушення толерантності до вуглеводів (табл. 3). При аналізі виявлених порушень слід зазначити, що всі пацієнти з абдомінальним ожирінням, які були обстежені, співпадають з когортою, яка, за офіційною позицією американської діабетичної асоціації (ADA), підлягає обстеженню на асимптоматичний недіагностований ЦД 2-го типу.

Статистичний аналіз продемонстрував наявність кореляційних зв’язків між показниками величин альбуміну сечі, бета-2-мікроглобуліну сечі та показниками глюкози натще (r=0,59, р<0,0001 і r=0,53, р<0,0001) і показниками глюкози після вуглеводного навантаження (r=0,53, р<0,0001 і r=0,53, р<0,0001) у пацієнтів основної групи.

Підвищення рівня індексу IР виявлено у всіх пацієнтів I групи, гіперінсулінемія - у 4/5 осіб основної групи. У пацієнтів з абдомінальним ожирінням зі збільшенням рівня тощакової гіперінсулінемії зростають рівні альбуміну та бета-2-мікроглобуліну сечі (r=0,72, р<0,0001 і r=0,61, р<0,0001). Аналогічні зміни спостерігаються між індексом IР і рівнем альбуміну та бета-2-мікроглобуліну сечі (r=0,73, р<0,0001 і r=0,63, р<0,0001), що підтверджується в роботах Pallaniappan L. і Wuerzner G.

Pallaniappan L. et al., 2003, виявили значний зв’язок між МАУ і інсулінорезистентністю або підвищеними рівнями глюкози крові, а також довели центральну роль інсулінорезистентності в розвитку метаболічного синдрому і у збільшенні серцево-судинного ризику у осіб з масивною альбумінурією. Дослідники до механізмів, які, можливо, зв’язують гіперінсулінемію і масивну МАУ, віднесли підвищений гломерулярний гемоди- намічний тиск і ендотеліальну дисфункцію. Wuerzner G. et al., 2010, показали, що гіперінсулінемія і інсулінорезистентність є медіаторами ренального ушкодження при ожирінні [7,11].

В обстеженій групі пацієнтів з абдомінальним ожирінням підвищений рівень загального холестерину виявлено практично у 3/5 осіб, підвищений рівень ТГ - у 1/3 пацієнтів, знижений рівень ЛПВЩ з урахуванням статевої різниці - у 2/3 пацієнтів, підвищений рівень ЛПНЩ - у 56% осіб. У жодного пацієнта I групи не виявили підвищений рівень ЛПДНЩ. Підвищений рівень КА був встановлений у 3/5 пацієнтів основної групи, що вказує на порушення балансу між загальним холестерином та антиатерогеними ЛПВЩ, що може свідчити про початкові стадії синдрому інсулінорезистентності і метаболічного синдрому без суттєвого розладу МЦР.

Рівні альбуміну сечі достовірно корелювали з рівнями ЗХС (r=0,6; р<0,0001), ТГ (r=0,6; р<0,0001), ЛПВЩ (r=-0,48; р<0,001), ЛПНЩ (r=0,58; р<0,0001), ЛПДНЩ (r=0,61; р<0,0001) та КА (r=0,6; р<0,0001). При кореляційному аналізі встановлено пряму помірну залежність між показниками рівня бета-2-мікроглобуліну сечі та рівнями ЗХС (r=0,63; р<0,0001), ТГ (r=0,59; р<0,0001), ЛПВЩ (r=-0,6; р<0,0001), ЛПНЩ (r=0,64; р<0,0001), ЛПДНЩ (r=0,6; р<0,0001) та КА (r=0,68; р<0,0001).

Згідно з даними досліджень Jiang T. et al., 2005, ліпотоксичність епітеліальних клітин прок-симальних канальців, клінічним проявом якої є протеїнурія, призводить до розвитку тубуло-інтерстиціального запалення, фіброзу, сприяє розвитку гломерулосклерозу і прогресу ниркової недостатності [13]. Однак Praga M. et al., 2006, вважають, що значна гіперліпідемія не є основною ознакою ожиріння-асоційованого гломеруло-склерозу, оскільки у деяких пацієнтів виявлена слабка кореляція між рівнями ліпідів і прогресуванням ХХН [12].

Гіперлептинемія виявлена у всіх пацієнтів I групи. Необхідно відмітити, що рівні альбуміну та бета-2-мікроглобуліну сечі у осіб основної групи достовірно прямо корелювали з рівнями лептину крові (r=0,74, р<0,0001 і r=0,57, р<0,0001).

У своїх дослідженнях Wolf G. et al., 2003, показали, що лептинемія, яка характерна для ожиріння, ініціює розвиток гломерулосклерозу та протеїнурії [15].

Таким чином, у осіб з початковими проявами ожиріння-асоційованої нефропатії, можливо, має місце існування синдрому інсулінорезистентності, який потенціює розвиток гіперлептинемії та синдрому лептинорезистентності. Згідно зі шкалою SCORE для визначення серцево-судинного ризику у молодих, усі обстежені пацієнти мали помірний (1-3%) ризик серцево-судинних захворювань. Отримані результати дозволили зробити ряд висновків.

Висновки

1. У пацієнтів молодого віку з абдомінальним ожирінням без цукрового діабету 2-го типу виявлення мікроальбумінурії відмічається в окремих випадках, що зменшує її діагностичну цінність на ранніх стадіях ожиріння-асоційованої нефропатії.

2. У даної категорії пацієнтів бета-2-мікроглобулінурію слід вважати раннім більш надійним маркером тубулярного компонента ренальної дисфункції, характерної для абдомінального ожиріння.

3. Визначення разом з мікроальбумінурією та протеїнурією рівня бета-2-мікроглобуліну сечі дозволяє комплексно оцінити гломерулярний та тубулярний компоненти раннього ренального ушкодження при абдомінальному ожирінні, що дозволить виявити ступінь ураження нирок на ранніх стадіях.

4. У пацієнтів молодого віку з початковими проявами ожиріння-асоційованої нефропатії встановлена висока частота основних факторів ризику серцево-судинних захворювань: паління, артеріальна гіпертензія I-II стадій, 1-го ступеня, порушена глікемія натще, порушена толерантність до глюкози, дисліпідемія, гіперінсулінемія, що, можливо, є результатом високої інсулінорезистентності, а також лептинорезистентності.

5. У даної категорії пацієнтів значущий позитивний достовірний зв’язок між рівнем альбуміну, бета-2-мікроглобуліну сечі та кардіоваскулярними факторами ризику обумовлений прямими ефектами абдомінального ожиріння та асоційованими метаболічними порушеннями.

6. Перелічені вище факти демонструють необхідність пильної уваги до групи пацієнтів молодого віку з абдомінальним ожирінням та початковими проявами хронічної хвороби нирок, як до групи пацієнтів з великим ризиком розвитку серцево-судинних та ниркових ускладнень.