С.О. Возіанов, П.Г. Яковлев, Д.А. Клюшин

Вплив ад’ювантної променевої терапії на показники канцерспецифічної виживаності хворих на низькодиференційований рак сечового міхура після органозберігаючого хірургічного лікування

Вступ

Дистанційна променева терапія як сучасний метод локального впливу на тканину раку є вагомим елементом органозберігаючого ліку-вання м’язово-інвазивного раку сечового міхура (РСМ), ефективність якого доведена в багатьох дослідженнях [1-3]. Успіхи в розробці різних варіантів та методів променевого лікування, як то - IMRT, VМAT, НТ, ART [3-7] - надають впевненість в тому, що мультимодальний підхід в лікуванні РСМ у відібраних пацієнтів може забезпечувати задовільні довготривалі онкологічні результати лікування, збереження адекватної функції сечового міхура, прийнятну якість життя хворих, та низький рівень рятівних цист-ектомій серед хворих на РСМ.

Радикальна цистектомія (РЦЕ) - золотий стандарт лікування м’язово-інвазивного або поверхневого рецидивуючого низькодиференційо-ваного (G3) РСМ, який несе загрозу ранньої післяопераційної летальності та не убезпечує всіх хворих від прогресії раку. Також операція по видаленню сечового міхура несе потенціал погіршення якості життя [8-11]. Втрата органа може розгля-датися хворим як форма каліцтва (8). Тому наміри видалити сечовий міхур як орган у деяких хворих може викликати страх. Збереження сечового міхура після комбінованого лікування (резекція з променевою терапією) низькодиференційованого раку сечового міхура може мати радикальний ефект як у хворих, що за соматичним станом непридатні до РЦЕ, так і у тих, хто потенційно міг би пере-нести цей обсяг хірургічного втручання, проте відмовляються від нього.

Мета дослідження: визначити вплив ад’ювантної конвенційної дистанційної променевої терапії із застосуванням лінійного прискорювача на показники виживаності хворих на низькодиференційований рак сечового міхура після органозберігаючого хірургічного лікування.

Матеріали I методи дослIдження

Проведений ретроспективний аналіз історій хвороб 522 пацієнтів з діагнозом низькодиференційований (G3) рак сечового міхура, яким в період 1998-2016 років була надана спеціалізована хірургічна допомога у відділенні урології, та в подальшому у відділенні променевої терапії київського міського клінічного онкологіч-ного центру. Променева терапія на оперований сечовий міхур та лімфатичні вузли проводилася на апараті лінійний прискорювач Oncor Impression Plus, сумарна доза опромінення в середньому становила 62 Гр (58-70 Гр) разовою щоденною фракцією 2 Гр. Всі хворі мали повні дані лікувального анамнезу, результати канцер-специфічної виживаності (КСВ) були відомі. Характеристика поширеності злоякісного процесу проводилася за клінічною класифікацією TNM 7th ed. (2010). Застосували методи описової статистики. За допомогою статистичного методу Каплана-Майєра на базі програмного забезпечення MS XLSTAT був проведений порівняльний аналіз КСВ хворих на G3 РСМ, яким проводили радіотерапевтичне лікування як елемент комбінованого органозберігаючого лікування, та тих, кому променева терапія не проводилася. Окремо проводився порівняльний аналіз для груп хворих за видами первинного органозберігаючого лікування (відкрита резекція або транс-уретральна резекція). Перевірка гіпотези про рівність показників виживаності хворих обох груп виконувалася за допомогою трьох статистичних критеріїв (Log-rank, Wilcoxon, Tarone-Ware) при рівні значущості 0,05. Результати відмінностей між кривими виживаності вважалися значущими, якщо значення р було менше за 0,05 (р<0,05).

Результати та їх обговорення

За досліджуваний період органозберігаюче лікування як первинний метод хірургічного втручання проведено 325 хворим (62,3%) на G3 РСМ. Серед них, первинна ТУР проведена 170 хворим, первинна резекція - 155 хворим. Рецидиви раку виникли у 94 (29%) хворих, з приводу чого проводилися повторні оперативні втручання.

Променева терапія після первинного органо-зберігаючого хірургічного лікування проведена 101 (31,1%) хворому, з них після ТУР - 46 хворим, після резекції - 55 хворим.

Рятівна цистектомія при прогресуванні раку після комбінованого лікування (органозберігаюче хірургічне лікування з ад’ювантною ДПТ) була проведена 12 (11,9%) хворим, а саме дев’ятьом хворим після ТУР, та трьом хворим після резекції сечового міхура, в середній термін 21 міс. та 36 міс., відповідно після ТУР та резекції.

Розподіл хворих за стадіями та методами лікування представлений в табл. 1.

Як ми бачимо з даних таблиці, в групі хворих, які проліковані в обсязі органозберігаючого підходу, чоловіки переважають жінок в пропорції 4:1 так само, як це спостерігається в загальній популяції хворих на рак сечового міхура. Середній вік хворих - 65 років.

Розподіл за стадіями низько-диференційо-ваного раку сечового міхура вказує на те, що 89,8% хворих мають первинно м’язево-інвазивну форму раку сечового міхура (МІРСМ), а саме: стадія II - 42,8%, стадія III - 31,7%, стадія IV - 15,4%. Метастази в регіонарні лімфатичні вузли виявлені у 12% хворих. Після хірургічного лікування цим хворим була призначена ад’ювантна хіміотерапія. Більшість хворих (98,2%) мали уротеліальну диференціацію раку сечового міхура.

Хірургічне лікування 325 хворим на G3 РСМ за радикальною програмою було проведено у ви-гляді трансуретральної резекції сечового міхура у 52,3%, та відкритої резекції - у 47,7% хворих.

При постадійному аналізі практики проведення органозберігаючого лікування бачимо, що при першій стадії найчастіше (84,8% хворих стадії I) проводилася ТУР сечового міхура. При стадії II ТУР та резекція сечового міхура проводилася рівною мірою (51% проти 49% хворих стадії II). При стадії III переважали резекції (64% хворих стадії III). При стадії IV ТУР сечового міхура знов проводилася частіше (68% хворих стадії IV). Такий розподіл хворих за стадіями вка-зує на те, що при м’язово-не-інвазивному раку (стадія I) проведення ТУР повністю задовольняє вимоги до радикальності лікування РСМ. В окремих випадках, коли має місце пухлина великих розмірів, проте без інвазії м’язів, може виникнути потреба у виконання відкритої резекції. При стадії II рівних розподіл між методиками оперування вказує на рівнозначність методів видалення пухлини при м’язево-інвазивному органо-локалізованому раку. Проте при місцево-поширеному раку (стадія III) більшість втручань було виконано відкритим доступом, що забезпечує видалення раку єдиним блоком із позаміхуровою клітковиною. Розподіл операцій при стадії IV вказує на те, що при місцевому поширенні раку на простату переважав метод резекції трансуретрально, при ураженні регіонарних лімфатичниих вузлів - відкрита резекція із тазовою лімфаденектомією.

Променева терапія була призначена 31,1%, або 101 хворому після операції, що складає 36,7% (55 з 155) хворих після резекції, та 27,1% (46 зі 170). Таким чином, променева терапія частіше призначалася хворим після відкритої резекції, ніж після трансуретральної резекції сечового міхура з пухлиною, що віддзеркалює клінічний підхід до хірургічного лікування - менш поширені пухлини лікуються ендоскопічно, більш поширені та об’ємні, або із ураженням реµіонарних лімфатичних вузлів - шляхом відкритої резекції з / чи без реµіонарної лімфаденектомії, у поєднанні з променевою терапією.

При аналізі призначення дистанційної променевої терапії за стадіями РСМ бачимо, що найчастіше ДПТ призначалася хворим після резекції стадії IV (50% від оперованих хворих), після резекції хворому при стадії II та III опромінення проводилося кожному третьому. При ТУР пухлини сечового міхура опромінення сечового міхура застосовували рідше, а саме, кожний третій при стадії III, кожний четвертий при стадії II та IV, та кожний шостий при стадії I.

При аналізі КСВ за допомогою методу Каплан-Майєр окремо для кожного виду хірургічного лікування (ТУР або відкрита резекція) та для кожної стадії РСМ окремо статистичних відмінностей у показниках виживаності між двома групами хворих (що отримували ДПТ після операції, та не отримували ДПТ) виявлено не було.

Проте при проведенні аналізу постадійно для загальної групи хворих після органозберігаю-чих операцій, виявлені статистично достовірні відмінності для хворих стадії рТ4N0 (р=0,041 за критеріэм Вілкоксона) (рис. 1), що означає переваги у виживаності хворих при проведенні органозберігаючого хірургічного лікування разом із післяопераційною променевою терапією на сечовий міхур та малий таз.

При РСМ стадії I, II, III та N+ статистично достовірної відмінності у показниках виживаності між групами з / чи без післяопераційної променевої терапії виявлено не було (рис. 2-5).

Статистичні критерії перевірки гіпотези про рівність показників виживаності хворих обох груп (після резекції РСМ, та після резекції з ад’ювантною ДПТ) в залежності від стадії РСМ та статусу N+ представлені в табл. 2. Показники 3-, 5- та 10-річної виживаності представлені в табл. 3.

Результати аналізу канцерспецифічної виживаності Каплан-Майєр, що представлені в табл. 3, дозволяють нам констатувати, що показники 5-річної виживаності після комбінованого органозберігаючого лікування для стадій I, II, III, IV та N+ складають 50%, 20%, 31%, 16% та 13%. Для хворих відповідних стадій без післяопераційної променевої терапії показники 5-річної виживаності складають 36%, 33%, 29%, 10% та 14%.

Променева терапія (ПТ) є сучасним методом локальної терапії раку сечового міхура, та разом із хірургією входить до алгоритму органозберігаючого лікування, яке проводиться разом чи без супутньої хіміотерапії (ПХТ) [3]. Рак сечового міхура характеризується високим ризиком місцевого рецидиву після радикального лікування, як органовидільного, так і органо- зберігаючого, тому променева терапія, враховуючи сучасні розробки методів доставки іонізуючого опромінення до тканини [3-6, 12-22] посідає чинне місце в лікувальній тактиці та надає можливість хворим зберегти сечовий міхур та мати шанс на тривале безрецидивне виживання та задовільну якість життя.

Променева терапія - лікування, альтернативне радикальному хірургічному видаленню сечового міхура, яке має порівняно з ним добрі результати серед хворих, які за своїм соматичним станом не можуть бути прооперовані, або відмовляються від РЦЕ [17, 23].

Згідно з сучасними біологічними уявленнями, променева терапія безпосередньо впливає на стабільність ДНК, репаративні процеси в ній, та порушує цілісність подвійної спіралі ДНК, що активує сенсори ушкодження ДНК та запускає апоптоз, некроз, старіння клітин, або порушує нормальний плин мітозу, що в результаті порушує біологічні характеристики пухлинних клітин, здатність до проліферації, диференціації та міграції [24, 25]. Також опромінення пошкоджує органели ракових клітин (цитоплазматична мембрана, ендоплазматичний ретикулум, рібосоми, мітохондрії, лізосоми), що спричиняє порушення біологічних процесів у них. Опромінення може змінювати фенотип ракових клітин, збільшувати їх імуногенність, активувати цитотоксичні Т-лімфоцити, та змінювати мікрооточення пухлини шляхом втручання в передачу сигналу на рівні клітини, таким чином глобально змінюючи їх властивості [26]. Опромінені клітини можуть передавати клітинні сигнали оточуючим неопроміненим пухлинним клітинам через абскопальний ефект опромінення, що також призводить до запуску їх загибелі [27].

З іншого боку, променева терапія має негативні властивості, а саме, активує різні сигнальні шляхи, що призводить до пригнічення імунної відповіді організму та сприяє росту пухлин. Це висуває вимоги до максимально точного підведення радіації до пухлинної тканини з мінімізацією ушкодження здорових тканин [28].

Дослідження застосування променевої терапії в лікуванні МІРСМ йдуть до сих пір, зокрема і в комбінації із хіміотерапевтичними препаратами.

Комбінована органозберігаюча терапія у відібраних пацієнтів з МІРСМ без віддалених та регіональних метастазів на момент початку лікування демонструє тривалі задовільні показники виживаності, подібні до результатів після первинної РЦЕ. На прикладі 468 хворих, залучених до 6 проспективних досліджень RTOG (Radiotherapy Oncology Group) вивчався ефект максимальної трансуретральної резекції сечового міхура, індукційної променевої терапії до СОД 40 Гр з радіомодифікаторами в різних комбінаціях хіміотерапевтичних препаратів (неоад’ювант-на схема MСV, ад’ювантний цисплатін, одночасний цисплатін з 5-фторурацилом, паклітаксел, гемцитабін). Після контрольної цистоскопії в середині курсу лікування та підтвердження пов-ної відповіді, проводилася консолідація променевої терапії до сумарної дози 64 Гр. При виявленні не-м’язово-інвазивного рецидиву, виконувалася повторна ТУРСМ з внутрішньоміхуровими інстиляціями протирецидивних препаратів. Якщо виявляли рецидив м’язово-інвазивний, то проводили рятівну цистектомію. Результати лікування були наступними: повна відповідь на ХРТ діагностована у 69% хворих, низька частота розвитку інвазивного місцевого рецидиву (виник у 14% хворих протягом 10 років спостереження), тривала КСВ (через 5 та 10 років: 71% та 65%, відповідно) та тривала загальна виживаність (через 5 та 10 років, 57% та 36%, відповідно). Інтакт-ний сечовий міхур через 5 років від початку лікування зберегли 79% хворих, а виконання цистектомії потребували 21% хворих [29].

Збереження сечового міхура шляхом виконання агресивної максимальної трансуретральної резекції міхура (ТУРСМ), системної полі-хіміотерапії та ПТ призводить до 5-річної виживаності, співставною з виживаністю після РЦЕ (60%). Після ПТ повністю функціонуючий сечовий міхур зберігають 40% хворих (30). При порівнянні ТУР+ПХТ та ТУР+ПХТ+ПТ, показники виживаності через 5 років зі збереженим сечовим міхуром були 20-33% в групі без ПТ, та 41-45% в групі з ПТ (31). Це вказує на те, що додавання ПТ до ТУР з ад’ювантною ПХТ збільшує вірогідність виживаності без рецидиву у хворих на інвазивний РСМ.

Так, J. Coen зі співавт. продемонстрували в дослідженні II фази, що у хворих з Т2-4а РСМ комбінація максимальної ТУРСМ з проведенням ПТ у СОД до 64Гр однією фракцією на добу разом із ХТ препаратом гемцитабін у порівнянні із ПТ двічі на добу разом із 5-ФУ та цисплатином є режимами лікування з подібними онкологічними результатами. А саме, виживаність без метастазів через 3 роки була 84% та 78%, виживаність без місцевого рецидиву склала 72% та 67% [32].

За даними P.W. Cooke та співавт., ДПТ для хворих на МІРСМ виявилася задовільною альтернативою РЦЕ, особливо для хворих похилого віку. Місцевий рецидив після радикальної променевої терапії з / чи без цисплатину спостерігався у 50% хворих, що потребувало проведення рятівної РЦЕ в 24% хворих, причому після комбінованого лікування РЦЕ потребувало 28% хворих, після ПТ - лише 20%. Середня загальна тривалість життя хворих після ПТ складала 24 місяці. Середній термін до РЦЕ - 12 місяців. Ризик РЦЕ в перший рік після лікування - 11%. Найдовший термін спостереження до проведення РЦЕ був 10 років [33].

Zhong J. зі співавт., провівши популяційне дослідження 8454 хворих на РСМ стадії Т2-3N0M0, які протягом 2004-2013 рр. були проліковані або в обсязі РЦЕ (86%), або максимальної ТУРСМ з ХПТ в ад’ювантному режимі (14%), не виявили відмінностей у показниках виживаності між групами РЦЕ та ТУРСМ+ХПТ за результатами методу співставлення оцінок схильностей (propensity matched analysis). Середня тривалість життя була 3 проти 2,7 року, загаль-на 4-річна виживаність - 42,6% проти 39,1%. Проте хворі в групі органо-зберігаючого лікування були старші за тих, кому виконувалася РЦЕ (77 проти 68 років), та мали більше супутньої патології за шкалою Charlson-Deyo (34).

За даними А.Piet зі співавт. променеве лікування 92 хворих з РСМ стадії T2-4N0-1M0 (середній вік 79 років) в дозі 40 Гр (разова доза 2 Гр) на малий таз із супутнім щоденним бустом в дозі 0,75 Гр на пухлину в сумарній дозі 55 Гр за 4 тижні призвело до повної відповіді у 78% за даними цистоскопії через 3 місяці. БРВ через 3 роки становила 56%, загальна виживаність 36%. У 81% місткість сечового міхура залишилася такою ж, як і до опромінення (більше 200 мл), та не зменшувалася при тривалому спостереженні. Таким чином, дистанційна променева терапія в дозі 55 Гр забезпечує задовільний онкологічний та функціональний результат при терміні спостереження 3 роки [23].

Hayter зі співавт. повідомляють про задовільні результати виживаності хворих на МІРСМ після радикальної ПТ, згідно з результатами популяційного дослідження, в якому ідентифіковано 1372 хворих на МІРСМ, які отримали радикальну ПТ в СОД 60 Гр за 30 фракцій. КСВ через 5 років становила 41%. Чверть хворих після ПТ пережили термін 5 років та зберегли сечовий міхур. При виконанні рятівної РЦЕ при рецидиві РСМ після ПТ, КСВ через 5 років становила 36%, а загальна виживаність - 28% [35].

Результати нашої роботи вказують на те, що серед 325 хворих на G3 РСМ, оперованих за органозбегіраючою методикою, променева тера- пія в післяопераційному періоді була проведена 101 (31,1%) хворому, що дозволило більшості з них зберегти сечовий міхур інтактним. Рятівна цистектомія з приводу рецидиву раку після комбінованого органозберігаючого лікування проведена у 11,9% хворих. Статистично достовірне покращення виживаності за допомогою ДПТ досягнуто лише для хворих стадії IV (р=0,041), які мають 5-річну виживаність 16% проти 10% для хворих без післяопераційної ДПТ. Показники загальної 5-річної виживаності в групі хворих комбінованого органозберігаючого лікування становили для стадій I, II, III та IV - 50%, 20%, 31%, 16%.

Таким чином, результати, які ми отримали в результаті цього ретроспективного дослідження впливу променевої терапії на показники виживаності хворих на РСМ після органозберігаючого лікування вказують на активне застосування комбінації резекції та променевої терапії в онкоурологічній практиці, менший рівень рецидивів та рятівних цистектомій, проте низькі результати виживаності у порівнянні з наведеними в літературі вказують на необхідність покращення лікувальної тактики, комбінації резекції та опромінення з супутньою поліхіміотерапією.

ВисновОк

Застосування дистанційної променевої терапії після органозберігаючого хірургічного лікування сприяло статистично достовірному покращенню виживаності хворих на низькодиференційо-ваний рак сечового міхура лише в стадії рТ4N0 (р=0,041), 5-річна виживаність становила 16% проти 10% в групі без променевої терапії. Для хворих з іншими стадіями раку сечового міхура переваг для канцерспецифічної виживаності від проведення променевої терапії на оперований сечовий міхур продемонстровано не було.

IнформацIя про конфлIкт IнтересIв

Автори не мають конфлікту інтересів стосовно матеріалів цієї статті.