П.Г. Яковлев, Д.А. Клюшин, А.В. Сакало

Вибір оптимального хірургічного прийому як елемента тримодальної органозберігаючої терапії при низькодиференційованому м’язово-інвазивному раку сечового міхура

Вступ. Стандартом лікування м’язово-інвазивного раку сечового міхура є радикальна цистектомія (РЦЕ) [1]. Проте деяким хворим можливе проведення органозберігаючого лікування. Якщо пухлина в сечовому міхурі задовольняє вимогам до проведення резекції, лікувальним методом вибору є проведення тримодальної терапії (ТМТ), яка включає резекцію сечового міхура, променеву терапію на ділянку оперованого сечового міхура та реµіонарні лімфатичні вузли, та супутню хіміотерапію з метою впливу на мікрометастази та для цілей радіосенсибілізації [2, 3]. Головною запорукою успіху органозберігаючого підходу та довготривалого канцерспецифічного виживання вважається виконання максимальної резекції сечового міхура без видимих залишків пухлини [4]. Аргументами за проведення комбінованої органозберігаючої терапії є менша травматичність резекції у порівнянні із радикальною цистектомією, менша тривалість операції, менша післяопераційна летальність [3, 5].

До органозберігаючих хірургічних прийомів при раку сечового міхура належать трансуретральна резекція сечового міхура (ТУРСМ) та відкрита резекція сечового міхура (РСМ). ТУРСМ як елемент ТМТ вважається методом з високим ризиком місцевого рецидиву після резекції, а саме 30-70% [4]. Проте немає робіт, які б оцінили поширеність рецидивів після виконання відкритої резекції сечового міхура (резекції пухлини єдиним блоком) при м’язово-інвазивному раку сечового міхура.

Мета роботи: порівняти характер локального (в сечовому міхурі) рецидивування низькодиференційованого раку сечового міхура (НДРСМ) після виконання органозберігаючих операцій (відкритої резекції або трансуретральної резекції), а саме частоту рецидивів і час до діагностики та лікування рецидиву, та визначити переваги у безрецидивній виживаності (БРВ) одного хірургічного прийому над іншим.

Матеріали і методи дослідження. Ретро-спективному аналізу були піддані історії хвороб 562 первинних хворих на низькодиферен-ційований (G3) та недиференційований (G4) рак сечового міхура, які були оперовані за радикальною програмою (виконані органозберігаючі операції або радикальна цистектомія) в 1998-2016 роках на базі відділення урології Київського міського клінічного онкологічного центру та кафедри онкології Національного медичного університету імені О. Богомольця. До аналізу були включені тільки ті хворі, чия медична документація дозволяла достовірно відстежити катамнез хворого після первинної операції з урахуванням часу до настання рецидиву та проведення повторної операції (або іншого лікування) з приводу рецидиву, та встановити ступінь клітинної атипії первинної пухлини і патологіч-ну стадію раку сечового міхура. З аналізу були виключені хворі, які мали рецидив раку сечового міхура як наслідок пухлини верхніх сечових шляхів або раніше видаленої, або щойно виявленої. Випадки проведення ТУРСМ-біопсії з подальшою радикальною цистектомією протягом півтора місяці після біопсії не розглядалися як випадок рецидиву та до аналізу розрахунку БРВ не включалися, якщо історія хвороби не вказувала інакше. Також були виключені з аналізу хворі стадії IV, яким РСМ виконувалася із завідомо паліативними намірами для цілей гемостазу при наявності віддалених метастазів, у стані больового синдрому, анемії важкого ступеня, кахексії тощо. Гіпотеза нашого дослідження полягала в тому, що РСМ має переваги в БРВ перед ТУРСМ при лікуванні хворих на НДРСМ без урахування клінічної стадії раку. Це припущення пов’язано із тим, що при відкритій РСМ пухлина сечового міхура видаляється єдиним блоком (en-block) разом з оточуючою паравезикальною клітковиною, тоді як при ТУРСМ-фрагментами.

Оцінку виживаності без рецидиву проводили за допомогою аналізу Каплана-Майєра. Перевірка гіпотези про рівність двох функцій виживаності для ТУРСМ та РСМ виконана за допомогою трьох критеріїв (log-rank, Wilcoxon, Tarone-Ware) при рівні значущості 0,05.

Результати та їх обговорення. Серед 562 хво-рих на НДРСМ органозберігаюче лікування як первинне лікування за радикальною програмою було проведено у 409 (72,8%) хворих, які були включені до подальшого аналізу БРВ. Кількісні дані по цих хворих наведені в табл. 1.

Дані табл. 1 свідчать про те, що переважаючим прийомом хірургічного лікування НДРСМ була трансуретральна резекція сечового міхура (281 хворий, або 50%). Відкрита резекція сечового міхура була виконана у 128 (23%) хворих. Загалом рецидиви виникли у 64 (з 409) хворих після органозберігаючого хірургічного лікування, або після 15,6% операцій. Частіше рецидиви діагностували після РСМ (28 випадків після 128 резекцій, або у 21,9% хворих), аніж після ТУРСМ (36 рецидивів після 281 операції ТУРСМ, або у 12,8% хворих). Час до діагнозу рецидив та проведення хірургічного лікування рецидиву відрізняється навпаки. Середній час до рецидиву після відкритої РСМ при НДРСМ склав 888 діб, проти 543 діб після ТУРСМ.

Результати аналізу Каплана-Майєра БРВ хворих після органозберігаючого хірургічного лікування (відкритої та трансуретральної резекцій сечового міхура) наведений в табл. 2 та табл. 3. Криві безрецидивного виживання після обох методів хірургічного лікування наведені на рис. 1.

Перевірка гіпотези про рівність двох функцій виживаності для ТУРСМ та РСМ виконана за допомогою трьох критеріїв при рівні значимості 0,05. В усіх результатах статистично значущих відмінностей між кривими виживаності отримано не було, оскільки значення р усіх трьох критеріїв було більше за 0,05.

Результати розрахунку показників безрецидивної виживаності хворих представлені в табл. 4.

Стандарт лікування м’язово-інвазивного раку сечового міхура - радикальна цистектомія з тазовою лімфодисекцією, що забезпечує оптимальний локорегіональний контроль над злоякісним процесом [1, 6]. Проте не всі хворі можуть бути кандидатами для видалення сечового міхура за соматичними протипоказаннями, або відмовляються від цієї травматичної операції. Інша група хворих, яким РЦЕ може не проводитися ­ це хворі, пухлинне ураження в сечовому міхурі яких дозволяє виконати резекцію. Критерії до виконання резекції, сформульовані Chen R.C. та співавт., є наступними: уротеліальна гістологічна форма раку, стадія раку не вище рТ2, солітарна пухлина в сечовому міхурі, повна трансуретральна резекція пухлини сечового міхура без видимих залишків, відсутність уретерогідронефрозу [7], хоча необхідність проведення реімплантації сечоводу не розглядається як абсолютний протипоказ до резекції сечового міхура [8], відсутність інвазії лімфатичних судин в тканині пухлини [9]. Виконання відкритої резекції сечового міхура при солітарних пухлинах стадії не вище рТ2 та відсутність carcinoma in situ припускається у клінічних настановах NCCN [8, 10]. Головною запорукою успіху органозберігаючого підходу та довготривалого канцерспецифічного виживання хворих вважається виконання максимальної резекції сечового міхура без видимих залишків пухлини, проте цілком справедливо максимальна ТУРСМ розглядається як суб’єктивне судження [4]. Ми вважаємо, що частота та доля рецидивів після резекції сечового міхура може бути більш об’єктивним критерієм оцінки якості проведеної органозберігаючої операції.

Нерадикальність видалення пухлини при ТУРСМ з приводу м’язово-неінвазивного НДРСМ є поширеним явищем. J.Palou та співавт. повідомляють про 27% виявлення раку при повторних ТУР, проведених з метою визначення радикальності первинної операції [11]. Вищі цифри наводить Cumberbatch MGK. зі співавт. за результатами системного огляду робіт, присвячених виявленню резидуальних пухлин у хворих на НДРСМ після ТУРСМ. Так, залишкова пухлина при ре-ТУРСМ була виявлена у 17­67% хворих після ТУРСМ з приводу НДРСМ стадії Ta, та у 20-71% хворих зі стадією раку T1. Більшість резидуальних пухлин (36-86%) виявлялися в ділянці попередньої резекції. Збільшення стадії з Ta до іT1 спостерігалося у 8% хворих, а з T1 до іT2 ­ у 32% хворих [12]. Про важливість проведення ре-ТУРСМ говорять дані цієї ж дослідницької групи. Рецидиви у хворих стадії Та спостерігалися в 16% хворих якщо ре-ТУРСМ проводився, та у 58% хворих, якщо ре-ТУРСМ не проводився [12].

У нашій роботі рецидиви у хворих на НДРСМ виявлялися в 12,8% після ТУРСМ, та в 21,9% після РСМ.

З метою покращення результатів лікування хворих на рак сечового міхура, яким РЦЕ не проводиться, була запропонована органозберігаюча тактика, а саме тримодальна терапія (ТМТ). Існують два підходи до проведення ТМТ: розщеплений курс та безперервний курс [4]. Перший варіант проведення ТМТ полягає в тому, що виконується максимальний ТУРСМ, після нього проводиться індукційна променева терапія разом із хіміотерапією. Посередині курсу виконується повторний ТУРСМ для ре-стадіювання та біопсії. Виявлення інвазивної карциноми (стадія рТ1 та вище) при цій про-цедурі вимагає виконання термінової РЦЕ для досягнення одужання. Якщо ж резидуальної пухлини не виявлено, або виявлена неінвазивна пухлина, що була видалена (стадія Та або Тis), завершується повний консолідуючий цикл хіміо-променевої терапії і в подальшому хворий спостерігається в обсязі регулярних цистоскопій. Неінвазивні рецидиви в сечовому міхурі лікуються як нововиявлені неінвазивні пухлини з чи/без внутрішньоміхурових інстиляцій [13].

При безперервному курсі виконується максимальна ТУРСМ, після неї хіміо-променева терапія (ХПТ). Ре-стадіювання шляхом повторної ТУРСМ з біопсією виконується через 1- 3 місяці після завершення ХПТ, щоб було до-статньо часу для настання клінічної відповіді. Якщо резидуальної інвазивної пухлини не виявлено, констатується одужання та проводяться регулярні цистоскопії, або при виявленні неінвазивної пухлини проводиться радикальна ТУРСМ з/або без інстиляцій у сечовий міхур. При виявленні рецидиву інвазивної карциноми, проводять рятівну РЦЕ. Цей лікувальний підхід був перевірений в багатьох клінічних дослідженнях та представляє собою найпоширенішу лікувальну тактику для проведення органозберігаючого тримодального лікування [13, 14].

Висновки

Локальні рецидиви низькодиференційованого раку сечового міхура після органозберігаючого хірургічного лікування діагностовані у 15,6% хворих. Локальні рецидиви частіше траплялися після відкритої резекції сечового міхура (21,9%), ніж після трансуретральної резекції (12,8%). Середній час до рецидиву був більшим після резекції сечового міхура (888 діб), ніж після ТУРСМ (543 доби). Проте статистично достовірних відмінностей у безрецидивній виживаності хворих на низькодиференційований м’язово-інвазивний рак сечового міхура після ТУРСМ та відкритої РСМ отримано не було (р=0,195).