А.В. Сакало, І.С. Коренькова, Н.В. Банахевич, І.І. Хіміч

Тактика лікування залишкових пухлин семіноми яєчка після хіміотерапії

Вступ. У більшості випадків семіному яєчка діагностують в I стадії, проте у 20-25% хворих захворювання зустрічається в дисемінованих стадіях з наявністю заочеревинних метастазів. Після хіміотерапії (ХТ) у 60-80% хворих виявляють резидуальні пухлини (РП). При наявності РП можливо проведення додаткової терапії, хірур-гічне видалення або спостереження. В останні роки впровадження ПЕТ дозволяє отримати додаткову інформацію про наявність життєздатної пухлини в РП [1, 2].

Лікуванням першої лінії в дисемінованих стадіях семіноми є призначення ХТ в режимі 4 курсів РЕВ. Повна або часткова регресія виникає у 90% хворих. Відомо, що видалення РП при семіномі супроводжується великою кількістю інтраопераційних ускладнень, що пов’язано з вираженим фіброзним процесом, який виникає при регресії пухлини [3].

Мета дослідження: вивчення результатів лікування хворих з резидуальними пухлинами семіноми та аналіз вірогідності прогресування на основі кривих Каплан-Майєра.

Матеріали та методи дослідження. За період 2004-2014 рp. спостерігали 89 хворих з реµіонарними та віддаленими метастазами. Після індук-ційної хіміотерапії (3 або 4 курси РЕВ) повну ремісію спостерігали у 58 та часткову у 31 хворого. При наявності РП ( до 3 см в 11 та більше 3 см у 20 випадках) додатково проводили ПХТ з подальшим спостереженням або видаленням РП. Розподіл за стадіями: IIВ (метастази 2-5 см) - 10 хворих, IIС (метастази > 5 см) - 15, IIIА-IIIВ (з наявністю заочеревинних та віддалених метастазів) - 5, первинна позагонадна семінома межистіння - 1.

Проводили наступні обстеження: КТ ОЧП та ОГК, визначали рівень пухлинних маркерів (АФП, ХГТ та ЛДГ). Відповідь на ХТ першої лінії (часткова регресія, прогресування або пов-на регресія) оцінювали за даними КТ. На- явність фіброзу, некрозу та патоморфозу III- IV ступенів після видалення РП розцінювали як повну регресію. Відповідь на ХТ розцінювали як повну регресію при зникненні всіх клінічних, радіологічних або серологічних ознак хвороби в термін від 4 тижнів після закінчення останнього курсу ХТ. Наявність РП < 30 мм, що зменшується, або стабільна за розмірами при спостереженні від 2 років розцінювали як часткову ремісію.

При статистичній обробці використано логістичну регресію, в якості події для побудови графіків Каплан-Майєра розглядали появу рецидивів, порівняння кривих для різних груп хворих проводили з врахуванням критеріїв Уолкінсона, логрангового та Тарона-Вара.

Результати та їх обговорення. Середній вік хворих 33,6 (27-41) року. Термін спостереження складав 31 (3-55) міс.

При розмірах РП до 3 см хворим проводили активне спостереження. Прогресування виникло у одного хворого з 11 (9,1%) через 24 міс. від початку спостереження, у 6 хворих з РП спостерігали стабілізацію, у 4 - спонтанну регресію.

У 10 з 20 хворих виконано видалення РП з розмірами до 3 см. У 7 пацієнтів проведено видалення в межах здорових тканин та у 3 - тільки множинні біопсії РП. Видалення РП семіноми є складним завданням, що пов’язано з вираженими фіброзними змінами після ХТ. Виконана резекція нижньої порожнистої вени та лівої ниркової вени у 2 та нефректомія у одного хворого. При морфологічному дослідженні у 5 хворих виявлена життєздатна пухлина, у 5 - некроз та фіброз. Вісім з 10 хворих перебувають в стадії ремісії, у 2 - діагностовано прогресування в легенях та межистінні на 18-му та 24-му місяцях спостереження.

Прогресування діагностовано у 7 випадках з 31 (22,6%). З них 5 випадків пов’язані з прогресуванням РП та 2 випадки - поза зоною заочеревинного простору. Хворі з прогресією отримали сальвадж-терапію за схемами 3 ТІР та 3 РІЕ. У 5 хворих виконано хірургічне видалення РП (у 2 - нерадикальне втручання, у 1 - множинна біопсія, у 2 - видалення в межах здорових тканин). Життєздатна пухлина діагностована в 4 випадках після сальвадж-терапії, з них 3 хворих померли від прогресування.

Проведено кореляційний аналіз між розміром РП (<3 см та >3 см) та стадією процесу до початку проведення ХТ першої лінії (використано критерії Пірсона, Спірмена та Кендала, за нульову гіпотезу прийнято R=0). Всі критерії відхилили нульову гіпотезу з рівнем значущості 0,05, що означає наявність статистично значущого зв‘язку між показниками, значення критеріїв Пірсона, Спірмена та Кендала та значення р складають: R=0,508, p=0,004; R=0,560, p=0,002 та R=0,526, p=0,003 відповідно. Вірогідність виникнення РП > 3 см збільшується з підвищенням стадії захворювання.

Проведено кореляційний аналіз для перевірки гіпотези залежності між розміром РП (<3 см та >3 см) та частотою прогресування (використано критерії Пірсона, Спірмена та Кендала, за нульову гіпотезу прийнято R=0). Всі критерії не відхилили нульову гіпотезу з рівнем значущості 0,05, що означає відсутність статистично значущого зв‘язку між показниками, значення критеріїв Пірсона, Спірмена та Кендала та значення р складали: R=0,256, p 0,172; R=0,256, p=0,171 та R=0,256, p=0,171 відповідно. Таким чином, частота подальшого прогресування не залежить від розмірів РП. Відсутність впливу розміру РП на частоту прогресування також підтверджується при порівнянні відносних частот прогресії. Так, частота прогресування при розмірах РП до 3 см складала 0,09 (1 з 11) та при розмірах більше 3 см - 0,3 (6 з 20). Z-критерій не дозволяє відхилити нульову гіпотезу відносно нульової різниці між частотами (p=0,152).

Аналіз вірогідності прогресування проведено на основі кривих Каплан-Майєра за показниками: вік хворих, стадія процесу, режими ХТ першої лінії, розмір РП після ХТ, патоморфологічне заключення після видалення РП, наявність спонтанної регресії або стабілізації РП, режими сальвадж-терапії (3 ТІР або 3 РІЕ) при прогресуванні РП, хірургічне лікування РП після сальвадж-терапії, патоморфологічне заключення при видаленні РП після сальвадж-терапії.

Статистично значущими виявились одноваріантні моделі логістичної регресії для хворих з прогресуванням РП та для характеристики гістологічної будови РП при прогресуванні після сальваж-терапії.

Встановлено, що при прогресуванні РП, призначення сальвадж-терапії (3 ТІР або 3 РІЕ) в комбінації з видаленням РП, зменшує ризик прогресування (рис. 1).

Значення критеріїв Логранкового, Вілкоксона та Тарона-Вара дорівнюють відповідно 7,909; 7,670 та 7,871 та перевищують критичні значення 3,841 (при рівні значущості 0,005). Всі критерії виявляють статистично значущі розбіж-ності між кривими.

Таким чином, криві Каплан-Майєра для виживання статистично різні, прогноз для призначення сальвадж-терапії в комплексі з хірургічним видаленням РП сприяє покращенню виживання.

Встановлено, що виявлення живої пухлини після сальвадж-терапії вірогідно погіршує прогноз (рис. 2).

Значення тестових статистик критеріїв Логранкового, Вілкоксона та Тарона-Вара до-рівнюють відповідно 13,095; 12,965 та 13,095 та перевищують критичні значення (3,841), всі критерії виявляють статистично значущі розбіжності між кривими.

Вплив на вірогідність прогресування також має збільшення стадії процесу. Так, частота прогресування в стадіях IIIА/В та IIIС вірогідно вища порівняно зі стадією IIВ (р=0,0001 та AUC=0, 832 - категорія високої точності прогнозування).

Встановлено, що на частоту прогресування впливає наявність спонтанної регресії або ста-білізації РП, яку спостерігали у 18 пацієнтів з 31 (58,1%). Практично це означає відсутність життєздатної пухлини та прогресування (р=0,0001; AUC=0,938 - категорія дуже високої точності прогнозування). Враховуючи, що спонтанна регресія РП спостерігається впродовж багатьох місяців (іноді років), активне спостереження є виправданим у більшості випадків.

Не встановлено вірогідного впливу на частоту прогресування наступних факторів: вік хворих та розміри РП (р=0,254, AUC=0,627 та р=0,143, AUC=0,702 відповідно), використання різних режимів ХТ першої лінії (4 РЕ, 3 РЕВ та 4 РЕВ).

Стандартом лікування семіноми в дисемінованих стадіях є ХТ за схемою 4 курси РЕВ, при цьому регресія виникає у 90% хворих та у 60-80% випадках діагностується РП. У лікуванні РП можливі наступні підходи: проведення додаткової терапії (променевої або ХТ), хірургічне видалення та спостереження. Не опубліковано рандомізованих досліджень з приводу порівняння тактики спостереження та хірургічного лікування РП. У більшості публікацій відносно хірур-гічного видалення РП семіноми підтверджуються дані про технічну складність втручання, що пов’язано з вираженою десмопластичною реакцією з фіброзом та залученням судинних структур [3]. Так, A.A. Mosharafa (2005), аналізуючи 97 випадків видалення РП семіноми, повідомляє про 38% інтраопераційних ускладнень (виконано 25 нефректомій, 9 резекцій нижньої порожнистої вени, 5 протезувань артерій, 5 резекцій кишківника та печінки) [4].

Додаткове опромінення РП не покращує безрецидивної виживаності. G.M. Duchesne (1997) наводить результати лікування 302 хворих, 50% з яких отримали опромінення ділянки РП, різниця в 3-річній безрецидивній виживаності склала лише 2,3%. Недостатня ефективність методу та ризик розвитку вторинно-індукованих пухлин - суттєвий аргумент проти додаткового опромінення [5,6].

Відомо, що РП можуть бути стабільними за розмірами або спонтанно регресувати протягом місяців та років після закінчення ХТ у 50% випадків. Так, A. Flechon (2002) спостерігав ре-гресію РП протягом 12,5 (2,7-67,2) міс. [7]. Враховуючи довготривалість регресії, активне спостереження є виправданим у більшості випадків.

Отримані в ході нашого дослідження дані не підтверджують зв’язку між розміром РП та частотою подальшого прогресування, але в деяких публікаціях відмічено збільшення відсотка прогресувань при розмірах РП більше 3 см. За даними S. Fossa (1995) існує 25%-вий ризик прогресування з РП розмірами більше 30 мм протягом декількох років [8]. За даними H.W. Herr (1997) вірогідність наявності живої пухлини при розмірах РП більше 30 мм вища [3]. При співставленні результатів патоморфологічного дослідження життєздатна пухлина встановлена тільки в 30% випадків при розмірах РП більше 30 мм, при розмірах РП до 30 мм післяопераційно виявлений некроз.

Деякі центри дотримуються іншої лікувальної тактики, підтримують спостереження, незважаючи на розміри РП, та використовують додаткову терапію (ХТ та хірургічне видалення) тільки при прогресуванні. За даними A. Flechon (2002) при лікуванні 78 хворих з РП в 34 випадках після ХТ виявлена повна регресія; часткова регресія - у 42 хворих; стабілізація та прогресування - у 2. Розміри РП у 15 були більше 3 см та у 29 до 3 см. У 21 випадку з 42 (50%) за період у середньому 12,5 міс. спостерігали спонтанну регресію РП. У пухлинах більше 3 см життєздатну пухлину виявили тільки в 13% випадків. Нерадикальне видалення пухлини мало місце в 30% випадків [7]. При використанні сальвадж-терапії вдається досягнути повної ремісії у 50% хворих [9]. Отримані нами дані свідчать, що прогноз для хворих з прогресією (незважаючи на сальвадж-терапію та хірургічне лікування) гірший, ніж для решти хворих.

Висновки

1.Виявлена залежність між розміром резидуальної пухлини (більше/менше 3 см) та стадією процесу до початку хіміотерапії першої лінії. Вірогідність виникнення резидуальної пухлини розмірами більше 3 см збільшується з підвищенням стадії захворювання.

2. Не встановлено зв’язку між розміром резидуальної пухлини (більше/менше 3 см) та частотою подальшого прогресування.

3. Призначення хіміотерапії за схемами другої лінії в комплексі з хірургічним видаленням резидуальної пухлини призводить до покращення виживання.

4. Вірогідність прогресування при виявленні живої пухлини після хіміотерапії другої лінії вища порівняно з випадками виявлення некрозу або фіброзу.

5. Вірогідний вплив на частоту прогресування встановлено для наступних факторів: стадія процесу на початку лікування та наявність спонтанної регресії або стабілізації в процесі лікування. При дисемінованих стадіях вірогідність прогресування збільшується; при наявності спонтанної регресії або стабілізації резидуальної пухлини в процесі спостереження вірогідність прогресування зменшується (р=0,0001).

6. Враховуючи складність видалення резидуальних пухлин та находження життєздатної пухлини не більше ніж в 50% випадків, хірур-гічне лікування має застосовуватись обмежено. При плануванні втручання мають бути враховані результати ПЕТ-КТ, ознаки резектабельності за даними КТ та відсутність тенденції до спонтанної регресії або стабілізації.

7. Враховуючи, що спонтанна регресія (стабілізація) резидуальних пухлин часто спостерігається впродовж багатьох місяців (іноді років) активне спостереження є виправданим у більшості випадків.