С.В. Головко, А.С. Головко

Сучасні підходи до локального лікування метастатичного раку простати (огляд літератури)

Вступ

Introduction

Рак простати належить до найбільш розповсюджених злоякісних новоутворень у чоловіків [1]та займає четверте місце з-посеред пухлин, що найчастіше діагностують у світі [10].При цьому, на момент постановки діагнозу, 3-38% хворих відносять до групи високого ризику [4]. 5-річна канцерспецифічна виживаність (КСВ) у групі пацієнтів високого ризику коливається від 49 до 80% [4]. Метастатичний рак простати (мРП) переважно розвивається саме в групі хворих високого ризику [3]. Доведено, що у даних пацієнтів частота метастазування, прогресування та канцерспецифічної смертності (КСС) найвища [2]. Метою статті є огляд сучасних наукових джерел щодо первинної терапії мРП, аналіз корисності застосування локального лікування, уточнення можливих критеріїв застосування хірургічної тактики.

Матеріали I методи дослIдження

Materials and methods

Нами проведений огляд літератури з використанням переважно баз PubMed та SciELO. Протягом дослідження були вивчені найбільш важливі статті, що були опубліковані протягом останніх 15 років з березня 2005 р. по листопад 2020 р.

Проаналізовані англомовні статті, що використовували наступні ключові слова: «metastatic prostate cancer», «primary treatment», «local treatment», «radical prostatectomy», «radiotherapy», «cytoreductive treatment». Дані публікацій були ретельно проаналізовані з метою отримання інформації, що найбільш відповідала поставленим питанням.

Результати та їх обговорення

Results and discussion

Первинне лікування раку простати. Наразі локальне (первинне) лікування раку простати показане як тактика першого вибору у випадках неметастатичного раку, включаючи місцево-поширений рак [5, 8] (враховуючи хворих з ураженням тазових лімфовузлів). Крім того, воно може бути виконане як паліативне лікування при наявності мРП з метою зменшення симптомів, обумовлених основною патологією [11]. При цьому 10-річна простат-канцерспеціфічна смертність дорівнювала 10-12% [5], що було достовірно менше у порівнянні із застосуванням гормональної терапії в монорежимі.

Локальне лікування (ЛЛ) може бути рекомендоване також при інших метастатичних пухлинах із задовільними показниками ускладнень та післяопераційної летальності [12, 13]. Деякі сучасні теорії вказують на доцільність застосування хірургічного втручання при мРП, хоча такі наукові теорії потребують подальших досліджень.

Контроль локального вогнища. Місцевопо-ширений рак простати збільшує ризик розвитку ускладнень та КСС внаслідок локальної прогресії та розвитку метастазів. Локальна прогресія може бути причиною інвазії в тканини, що оточують пухлину. Це призводить до больового синдрому, обструкції вічок сечоводів з ураженням шийки сечового міхура, компресії прямої кишки, розвитку ректо-уретральних та ректо-везикальних нориць, інфільтрації тазових нервових пучків. Вказані фактори погіршують якість життя хворих та негативно впливають на КСВ. В окремих випадках це потребує паліативного хірургічного лікування. Частота приведених ускладнень може бути пов’язана з відсутністю активної локальної терапії під час попередніх стадій захворювання, тобто, локалізованого раку простати [14, 15].

Існує наукова гіпотеза, що неконтрольоване локальне захворювання є джерелом циркулюючих пухлинних клітин, що спроможні викликати метастазування онкологічної хвороби та навіть реколонізувати первинну пухлину більш агресивними і гормон-резистентними клонами [12, 16]. Також існує припущення, що первинна пухлина здатна продукувати фактори, які є відповідальними за підтримання життеспроможності циркулюючих пухлинних клітин [17].

Комбінація андроген-деприваційної терапії (АДТ) з первинним лікуванням (радикальною простатектомією (РПЕ) або радіотерапією) може бути більш ефективною в плані контролю локальної прогресії у порівнянні з АДТ в монорежимі. Також показано, що при застосуванні РПЕ у хворих на мРП 3-річна КСС була найнижчою (15,3%) [9]. При контролі первинної пухлини методом локального лікування є можливість попередження або відтермінування розвитку місцевих симптомів, що обумовлені розростанням та прогресією первинного вогнища [12, 18, 19].

Попередження/контроль розвитку метастазування. Первинна неоплазія, клітини макроорганізму та метастази є частиною комунікаційної ланки та зв’язані молекулярними сигнальними шляхами. Останні є відповідальними за зміни мікросередовища в окремих анатомічних регіонах та преметастатичних нішах з подальшим розвитком початкових метастазів. Прогресія метастатичного процесу, як з’ясувалось, відбувається в режимі періодичних імпульсів [12, 26].

Після проведення первинної хірургічної абляції пухлини, ії клитини втрачають спроможність циркулювати у макроорганізмі та ви-кликати нові метастази. Є біологічна ймовірність, що неконтрольоване первинне вогнище сприяє виникненню та зросту нових пухлинних утворень. Однак вказана можливість притаманна не тільки первинному осередку, оскільки деякі вторинні злоякісні ураження також спроможні ініціювати розвиток і ріст нових метастазів. Не викликає сумніву і той факт, що вірогідність смерті залежить від виникнення кількості метастазів [11, 16, 27-29].

Абскопальний ефект (феномен, що відповідає за регресію дистантних метастазів після первинного лікування) є іншим поясненням потенційної користі локального лікування. Радіотерапія стимулює протипухлинні імунні реакції, що впливають на первинне вогнище та метастази шляхом перехресної презентації антигенів з наступною активацією цитотоксичних СD8+ Т-клітин. Таким чином, променева терапія в комбінації з АДТ має вплив на пухлинну генетичну експресію з потенціюванням апоптозу [19].

Логічним чином випливає, що направлена локальна терапія первинної карциноми зменшує вірогідність початку метастазування або прогресування метастатичного процесу. Це досягається шляхом руйнування зв’язку між різними пухлинними клітинами, що залучаються до вказаного процесу, блокуючи утворення необхідного середовища для імплантації циркулюючих патологічних клітин у віддалені локалі-зації та негативно впливаючи на відповідні сигнальні шляхи, що сприяють росту метастатичних вогнищ. Тому зрозуміла роль своєчасного ЛЛ раку простати навіть у хворих надто високого ризику [7].

Покращення ефективності андрогенної депривації та хіміотерапії. Як було показано вище, локальна променева терапія посилює ефективність АДТ за рахунок абскопального ефекту [19]. Прогресія первинної пухлини призводить до збільшення генетичної та фенотипової ге-терогенності, що може ініціювати виникнення клітинних колоній з різними патологічними характеристиками: підвищеною проліферативною активністю, збільшеним метастатичним потен-ціалом, кастраційною резистентністю [7]. У деяких хворих формування колоній з кастраційною резистентністю виникає внаслідок проведення тривалої АДТ, яка сприяє їх росту, постійно підвищує вказану резистентність в умовах продовження традиційної гормональної терапії протягом кількох місяців [6].

На противагу цьому, останні дослідження показали, що первинна локальна терапія (РПЕ або променева терапія (ПТ)), збільшує час до розвитку кастраційно-резистентного раку простати (8 років у порівнянні з 4 роками в контрольній групі) [30].

Таким чином, шляхом усунення можливості підвищення гетерогенності пухлини ми можемо збільшити вірогідність тривалої відповіді на сис-темну терапію в комбінації з первинним лікуванням. Це є ще одним доказом того, що простата є фокусом резистентності до сучасних режимів гормональної терапії, яка сприяє прискоренню пухлинної прогресії [14, 19, 31].

Результати первинного лікування інших метастатичних локалізацій раку. Деякі дослідження показали, що первинна протипухлинна терапія пов’язана з покращеною КСВ та кращою відповіддю на системну терапію у хворих з діагностованим метастатичним раком, включаючи рак нирки, рак товстої кишки, рак легені, рак яєчника та гліобластому. Останні роботи довели, що рак простати має подібний перебіг [17, 32].

Радикальна простатектомія та променева терапія як первинне лікування мРП. Останні дослідження підтверджують, що виконання РПЕ та ПТ у коректно відібраних хворих з мРП пов’язане з кращими онкологічними виходами та кращою загальною виживаністю (ЗВ), КСВ та безпрогресивною виживаністю (БПВ) [6, 11, 34]. Показники виживаності хворих збільшувались незалежно від М-стадії відповідно до рекомендацій American Joint Committee on Cancer (AJCC) [20]. Antwi and Everson провели ретроспективне дослідження з використанням даних програми Спостереження, Епідеміології та Кінцевих результатів (SEER). Середня тривалість КСВ після встановлення діагнозу складала 29 місяців в групі РПЕ, 31 місяць у групі брахітерапії (БТ) та 17 місяців у групі відсутності локального лікування (ВЛЛ). Вчені дійшли висновку, що хворі, яким виконувалось ЛЛ, мали кращу КСВ та, відповідно, нижчу ймовірну КСС, а саме 15,3% в групі РПЕ, 28,3% в групі БТ та 45,4% в групі ВЛЛ (табл.1) [11].

Culp et al. за допомогою даних SEER порівняли результати застосування локальної терапії (РПЕ або БТ) у хворих без локального лікування. Загальна 5-річна виживаність дорівнювала 67,4% в групі РПЕ, 52,6% в групі БТ та 22,5% у групі ВЛЛ. При аналізі КСВ хворі після РПЕ та БТ мали кращі показники в порівнянні з пацієнтами, що не отримували ЛЛ (75,8% та 61,3% проти 48,7% в останній групі). ЗВ та КСВ були краще у хворих <70 років у групі ЛЛ у порівнянні з групою ВЛЛ, хоча у пацієнтів і70 років перевага мала місце виключно у показниках ЗВ у групі ЛЛ [20].

При аналізі результатів, що базувались на рівні початкового PSA, виявлено, що показники ЗВ та КСВ були вище в групі ЛЛ з рівнем PSA < 20 нг/мл. При рівні PSA > 20 нг/мл, єдиною перевагою було збільшення ЗВ. Якщо аналізувати рівень розповсюдження метастазів, чоловіки в групі РПЕ мали меншу КСС (без кореляціі з М-стадією) та вищу ЗВ в групах М1bта М1с. У групі хворих, що отримували БТ, результати ЗВ не залежали від стадії [20]. Loppenberg et al. на підставі аналізу даних National Cancer Database оцінювали вплив локальної терапії на результати лікування чоловіків з мРП. ЗВ склала 50% у загальній групі, 63% в групі ЛЛ та 48% в групі ВЛЛ. У групі ЛЛ, що проводилась після АДТ протягом 6 місяців, вірогідність 3-річної виживаності дорівнювала 57% у порівнянні з 63% в групі ЛЛ в монорежимі. У той же час, даний показник складав 48% у групі ВЛЛ+АДТ. При цьому, у групі БТ 3-річна ЗВ була найвищою та дорівнювала 80%, далі слідували результати після РПЕ (78%) та після ПТ (60%) [21].

Satkunasivam et al. проаналізували дані SEER, що були зібрані в період з 2004 р. до 2009 р. у чоловіків з раком простати в залежності від лікувальної опції. Частота 3-річної загальної виживаності була 73% у групі РПЕ, 72% у групі інтенсивно-модульованої ПТ (ІМПТ), 37% у групі конформної променевої терапії (КПТ) та 34% у групі ВЛЛ. КСВ (3-річна) дорівнювала 79% у групі РПЕ, 82% у групі КПТ та 46% у групі ВЛЛ [22].

Gratzke et al. відмітили подібну тенденцію в попередніх дослідженнях, що використовували дані RCM протягом 1998-2010 рр. Вірогідність 5-річної виживаності була вище в групі РПЕ в порівнянні з групою ВЛЛ (55% проти 21%) [33].

Cho et al. виконали когортне дослідження з метою аналізу ефективності та безпеки променевої терапії (ПТ) у хворих на мРП. Показання для проведення ПТ включали наявність метастатичних вогнищ, що обумовлювали біль, ризик переломів та неврологічних ускладнень. До ЛЛ більшість хворих (96%) отримувало АДТ. 3-річна загальна виживаність в групі ПТ склала 69%, що було достовірно вище, ніж в групі ВЛЛ (43%). 3-річна виживаність без біохімічного рецидиву (ВББР) була також достовірно вищою в групі ПТ в порівнянні з групою ВЛЛ (52% проти 16% відповідно) [23].

Rusthoven et al. проаналізували дані NCDB в період з 2004 р. до 2012 р. з метою оцінки результатів ПТ у хворих з виявленим мРП. АДТ в комбінації з простат-направленою ПТ показала більш тривалу медіану ЗВ (53 міс.) проти 29 міс. в групі ізольованої АДТ. 3-річна виживаність в групі АДТ+ПТ дорівнювала 62%, 5-річна - 49% та 8-річна - 33% в порівнянні з 43%, 25% та 13% відповідно в групі АДТ в моно режимі [24].

Heidenreich et al. провели перше case-control дослідження за вказаним напрямком із невеликою кількістю хворих. Незважаючи на це, коректно вибрані критерії щодо включення пацієнтів в аналіз дозволили зробити деякі важливі висновки. Група 1 включала 23 хворих з мРП з низьким об’ємом кісткових метастазів, яким була виконана циторедуктивна радикальна простатектомія (ЦРП) після визначення наявності 6 наступних критеріїв: ознаки прогностично резектабельної пухлини на підставі ТРУЗД та ректального дослідження, три або менше кісткових метастазів, відсутність позаочеревного лімфатичного метастазування, відсутність тазової лімфоаденопатії з вузлами >3 см, відсутність вісцеральних метастазів та підписана згода на проведення оперативного втручання. Вказана група отримувала аналоги лютеінізуючого рилізінг гормону (ЛГРГ) принаймні протягом 6 місяців у комбінації з бикалутамідом. Друга контрольна група складалась з 38 чоловіків, що отримували попередню АДТ без застосування будь-якої локальної терапії до того часу, доки не було виявлено прогресування захворювання. В останньому випадку проводилось локальне лікування при підтвердженні місцевих симптомів. Медіана спостереження була в групі 1 - 34 міся-ці, в групі 2 - 47 місяців. При порівнянні результатів лікування двох груп було виявлено, що ЗВ в групі 1 складала 91,3%; в групі 2 - 78,9%. КСВ в групі 1 становила 95,6%; у групі 2 - 84,2% [25].

Ускладнення локального лікування мРП. Варіанти місцевого лікування, що застосовувались у випадках мРП, також мали певні ускладнення. Однак сучасні дослідження показали, що частота ускладнень не була більшою в порівнянні з аналогічними показниками в групі локального лікування локалізованого раку простати.

Аналіз післяопераційних ускладнень протягом 90-денного періоду (відповідно до дослідження 2015 р.) показав, що 79,2% хворих не мали жодного ускладнення. Останні були ви-явлені тільки у 21 пацієнта з 106 (19,8%). У 9 пацієнтів діагностовано лімфоцеле (8,5%), у 7 (6,6%) - неспроможність анастомозу та у 5 (4,7%) - нагноєння післяопераційної рани. Із вказаних хворих 6 (27,3%) мали по 2 ускладнення. При стратифікації за рівнем метастатичного процесу (М1а та М1б) результати досто-вірно не відрізнялись (19,4% проти 21,4% хворих). Аналіз післяопераційної континенції сечі протягом 90 днів виявив, що у 38 (64,4%) хворих мало місце повне утримання сечі, та тільки у 11 (18,6%) пацієнтів спостерігалася інконтиненція помірного та важкого ступеня. Базуючись на вищенаведених даних, можна зробити висновок, що виконання РП у випадках мРП є безпечним та надійним методом та не призводить до більш частого виникнення ускладнень та підвищення післяопераційної смертності в порівнянні з групою неметастатичних хворих [33].

У дослідженні Heidenreich et al. середній час госпіталізації складав 7,8 діб; середня тривалість катетеризації сечового міхура дорівнювала 5,6 діб. Середня післяопераційна крововтрата становила 335 мл; відзначено середнє зниження рівня гемоглобіну з 131 г/л (предопераційно) до 118 г/л (післяопераційно) [25, 34].

У трьох хворих (13%) було виявлено лімфоцеле, з приводу якого двом чоловікам (8,7%) виконане перкутанне дренування та одному (4,3%) - лапароскопічна марсупіалізація. При аналізі даних післяопераційного утримання сечі виявлено, що 91,3% хворих відмічали задовільний рівень континенції з використанням в середньому 1 або менше серветок на день [25, 34].

Cho et al. оцінювали токсичність ПТ шляхом щотижневого моніторингу гематологічних показників. Із 38 чоловіків, що отримували ПТ з направленням на первинне вогнище, у жодного не було відмічено важких побічних ефектів. Однак у 4 хворих (11%) мала місце тромбоцитопенія III ступеня та у 3 чоловіків (8%) була діагностована лейкоцитопенія III ступеня [23].

Виявлення кандидатів для локального лікування серед хворих з діагностованим мРП. Перш за все, необхідно ретельно проаналізувати всі характеристики первинної пухлини для вирішення питання, чи доцільно виконувати локальне лікування. Якщо методом вибору є хірургічна модальність, первинне вогнище повинно бути вилучено з високою вірогідністю відсутності позитивного хірургічного краю. Якщо має місце місцевопощирений рак простати, необхідно проводити неоад’ювантну терапію з наступним вибором тактики локального лікування (радикальної простатектомії або таргетної променевої терапії) [14].

Незалежними факторами, що мають негативний вплив на результати місцевого лікування, є вік >70 років, стадія сТ4 або РП високого грейду, ПСА>20 нг/мл та тазова лімфоаденопатія. Наявність 3 або більше вказаних факторів, що обумовлюють КСВ та ЗВ, призводить до по-дібних результатів лікування в групі хворих після локальної терапії та групі чоловіків, що не отримували місцевого лікування [20]. Кількість метастазів, іх локалізація, наявність вісцеральних уражень також впливають на успішність лікування. Наприклад, хворі з вісцеральним метастазуванням мають гірші результати [23].

ВисновкИ

Conclusions

Протягом останніх років відмічається зростаючий інтерес до можливості застосування лікувальних опцій, направлених на первинну пухлину у випадках діагностованого раку простати. Тому деякі фахівці прагнуть досягти локального контролю захворювання з наступним системним контро- лем онкологічного процесу із застосуванням радикальної простатектомії або таргетної променевої терапії. Наразі мають місце декілька науково обµрунтованих пояснень та положень з високим рівнем доказовості, що підтримують ці нові підходи.

Деякі дослідження відмічають переваги в показниках канцерспецифічної виживаності та загальної виживаності, коли порівнюють результати застосування сучасних локальних методик та системної терапії. Більшість робіт доводять незначну перевагу радикальної простатектомії над променевою терапією. Однак необхідно звернути увагу на доцільність проведення проспективних досліджень, тому що попередні огляди мали ретроспективний характер та не завжди повноцінно враховували сучасну інформацію відносно кожного хворого. Останні дослідження намагаються усунути вказані недоліки, що дозволить зробити висновки з більшим рівнем доказовості. Сучасні автори відмічають, що також доцільно покращити селекцію хворих з ретельним урахуванням попереднього лікування раку простати та супутньої патології.

Одним з найважливіших питань є розуміння, які саме хворі можуть отримати ефект від локального радикального лікування. Дослідження, що проаналізували загальні та місцеві фактори, які обумовлюють менш сприятливий прогноз, можуть в майбутньому стати основою для розробки критеріїв обµрунтованої селекції.

З іншого боку, останні дослідження лікування метастатичного раку передміхурової залози (CHAARTED, STAMPEDE, LATITUDE) довели додаткові переваги системного лікування у порівнянні з локальними опціями. Тому наразі неможливо однозначно визначити, що мають місце переконливі переваги локального лікування метастатичного раку простати. Однак логічно визнавати, що починають з’являтися дослідження з високим рівнем доказовості даного підходу і ми перебуваємо на шляху до зміни стандартних пара- дигм. Безумовно, необхідні подальші проспективні мультицентрові дослідження вказаного напрямку з урахуванням успішного застосування нових стандартів системної терапії метастатичного раку простати (хіміотерапія таксанами, інгібітори андрогенних сигналів).