О.А. Войленко, О.Е. Стаховський, О.А. Кононенко, С.Л. Семко, М.В. Пікуль, Ю.В. Вітрук, Е.О. Стаховський

Мультифакторний аналіз параметрів, що впливають на вибір методу оперативного лікування хворих на локалізований нирково-клітинний рак (НКР)

Вступ. Упродовж останнього десятиліття стандарти лікування локалізованого нирково-клітинного раку (НКР) змінились [1]. Приводом стали когортні дослідження, на підставі обробки бази даних пацієнтів, що включала понад 1 млн. хворих, у яких вимірювався рівень клубочкової фільтрації нирок і не проводився діаліз або трансплантація нирки. У результаті дослідження автори виявили пряму залежність між зниженням рівня швидкості клубочкової фільтрації і підвищеним ризиком продовження тривалості госпіталізації, рівня серцево-судинних захворювань та навіть ризику смерті пацієнтів [2].

У подальшому іншими авторами [3] на основі ретроспективного аналізу 2071 пацієнт, яким проведено радикальну нефректомію (НЕ) з приводу НКР, виявлено, що з 662 пацієнтів з нормальним креатиніном до операції (менше 124 ммоль/л), наявністю двох нирок та пухлини менше 4 см в одній з них, після операції у 26% в термін до 1 року виникли прояви ХНН, а через 5 років їх кількість досягла 50%. Таким чином, автори показали, що проведення НЕ, навіть за наявності здорової контралатеральної нирки, у більшості випадків призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН).

Внаслідок цього було переглянуто ставлення до тактики лікування хворих на локалізований НКР і резекція нирки (РН) стала операцією вибору [4]. У подальшому її онкологічна ефективність була доведена численними клінічними дослідженнями з більшою трива-лістю життя пацієнтів, мінімальною кількістю ХНН та значно кращою якістю їх життя [5-8]. Однак у стандартах лікування хворих на НКР відсутні чітко розроблені показання до РН або НЕ. Водночас навіть запропоновані численні системи анатомічної класифікації надали можливість лише стандартизувати анатомічні зміни в нирках, але не конкретизували показання до вибору виду оперативного лікування [9-11]. Таким чином, у переважній більшості випадків при НКР більше 4 cм або при локалізації пухлини в воротах нирки проводиться НЕ, а більшість світових публікацій повідомляють про середній розмір резектованих пухлин у межах 2-3 см [12-15].

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на локалізований НКР на основі визначення основних клінічних та нефрометричних критеріїв, що впливають на вибір тактики оперативного лікування шляхом проведення мультифакторного аналізу.

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладено ретроспективний аналіз результатів лікування 903 хворих на локалізований НКР (T1-T2N0M0) в Національному інституті раку з 2010 до 2017 р. і яким проведено оперативне лікування. Всі пацієнти розподілені на дві групи залежно від виду проведеного лікування: відповідно група РН та група НЕ.

Критерії включення пацієнтів у дослідження:

- пацієнти з клінічно діагностованим та морфологічно підтвердженим локалізованим (Т1-Т2N0M0) НКР світлоклітинного, папілярного та хромофобного типу;

- вік від 18 років;

- проведене оперативне лікування: РЕ або НЕ;

- проведена оцінка нефрометричних параметрів.

Критерії виключенняпацієнтів з дослідження:

- наявність пухлини іншої локалізації;

- відомі або запідозрені метастази будь-якої локалізації;

- психічні розлади.

Порівняльні дані основних клініко-лабораторних характеристик представлені в таблиці 1.

Як видно з представленої таблиці 1, ста-тистичної різниці в групах дослідження до проведення лікування у хворих на локалізований НКР за віком, статтю, ECOG статусом, ІМТ, кількістю пацієнтів з ХНН та супутньою патологією виявлено не було. При цьому близькими до статистично значимої різниці були показники сумарної клубочкової фільтрації (Mann-Whitney U test; р =0,08), гемоглобіну (Mann-Whitney U test; р=0,08) та креатиніну крові (Mann-Whitney U test; р=0,06).

Cтатистично значима різниця між групою РН та НЕ виявлена лише по показнику розміру пухлини нирки M ± SD (95 % CI) 43,6 ± 18,9 (42,3-44,8) мм проти 67,9 ± 25,1 (65-70,8) мм відповідно (Mann-Whitney U test; р < 0,0001).

Також проаналізовані основні нефрометричні параметри локалізації пухлини в нирці в групах дослідження згідно з R.E.N.A.L. nephrometry score [9]. Згідно з даними МСКТ, чітко встановлювали локалізацію пухлини, оцінювали її відношення до структур нирки: ви-значали розміри пухлини (Ј4 см; >4 см, але <7 см; і7см), вид росту (екзофітний чи ендо-фітний), відстань до порожнинної системи нирки (і7 мм; < 7 мм, але > 4 мм; Ј4 мм), її локалі-зацію (передня, задня чи інша поверхня), відношення до інтерполярної лінії (не пересікає; пересікає лінію; >50% між лініями). Додатково визначали розміщення пухлини (верхній чи нижній полюс; латеральний сегмент; ворота нирки). Ще одним обов’язковим параметром нефрометричної оцінки локалізованого НКР було ви-значення об’єму функціонуючої паренхіми нирки (табл. 2). Провести порівняння сумарних показників RENAL nephrometry score ми вважаємо за некоректне, адже для пацієнтів, яким планується проведення НЕ, його визначення неприйнятне.

Дані, представлені в таблиці 2, свідчать про відсутність статистично значимої різниці в групах дослідження за наступними параметрами: вид росту пухлини, відстань до порожнинної системи нирки, локалізація пухлини, відношення до інтерполярної лінії (р>0,05), при цьому значна різниця виявлена в показниках: розміру пухлини, розміщення пухлини та об’єм функціонуючої паренхіми (р<0,0001).

Слід зазначити, що переважна більшість нефрометричних характеристик пухлинного ураження нирки носили суб’єктивний характер. Найбільші труднощі виникли при визначенні відстані пухлини до порожнинної системи нирки, адже при МСКТ на тлі не розширеної порожнинної системи та відсутності чіткої її межі, знайти різницю у відстані до пухлини між 3 та 4 мм вкрай важко, а це призводить до порушення підрахунку балів.

Для виявлення зв’язку ризику проведення НЕ чи РН було використано метод побудови багатофакторних моделей (нейромережеві моде-лі - Artificial Neural Networks - ANN) прогнозування [16].

Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою програмного забезпечення SPSS. Оцінку розподілу неперервних даних у групі проводили за побудовою діаграм розподілу за критерієм Колмогорова-Смирнова. Описова статистика включала обчислення середньої величини зі стандартним відхиленням або медіани з 25-75 процентелями. Порівняння кількісних показників у групах проводили з використанням критерію Манна-Уітні, якісних - з використанням критерію Пірсона. Статистично значимими відмінностями вважали вірогідності помилки 1-го роду менше 5%, р<0,05.

Результати та їх обговорення. Для виявлення зв’язку ризику проведення НЕ чи РН було використано метод побудови багатофакторних моделей (нейромережеві моделі - Artificial Neural Networks - ANN) прогнозування [16]. При цьому РН помічена як вихідна змінна Y=0, а НЕ - як вихідна змінна Y=1. У якості вхідних (факторних) ознак було проаналізовано 12 показників: вік (X1), стать (X2), ECOG (X3), ШКФ загальна (X4), бік ураження (X5), відсоток збереженої паренхіми (X6), розмір пухлини (X7), вид росту (ендо-екзофітний) (X8), відношення до ЧМК (до 4 мм; 4-7 мм; > 7 мм) (X9), локалізація пухлини (передня, задня, проміжна) (X10), розташування пухлини (полярне розміщення, латеральне та медіальне) (X11), відношення пухлини до інтерполярної лінії (не пересікає; пересікає лінію; більше 50% між лініями) (Х12).

Для побудови моделі прогнозування, проведення аналізу і валідації моделі всі пацієнти із допомогою генератора випадкових чисел були поділені у три множини: навчальна (training використана для побудови моделі - 753 пацієнти), контрольна (verify використана для запобігання перенавчання overfitting - 50 пацієнтів), тестова (test використана для перевірки прогностичних якостей моделі, на нових даних, які не використані для побудови моделі - 100 па-цієнтів). Побудову моделей проводили в пакеті Statistica Neural Networks v. 4.0B (StatSoft Inc., 1998-1999), аналізували із використанням статистичного пакета MedCalc v. 16.4.1 (MedCalc Software bvba, 1993-2016).

На першому етапі аналізу було побудовано лінійну нейромережеву модель прогнозування на всіх дванадцяти ознаках (Lin_12). На другому етапі аналізу, із використання генетичного алгоритму відбору genetic selection algorithm (GA), було відібрано 3 показники: відсоток збереженої паренхіми (X6), розмір (X7), розташування пухлини (X11), як найбільш пов’язаних із ризиком проведення НЕ. На відібраних 3 показниках було побудовано лінійну нейромережеву (Lin_3) та нелінійну (типу багатошаровий персептрон multilayer perceptron) нейромережеву (MLP_3) моделі прогнозування.

На рис. 1 наведені криві операційних характеристик ROC-curve трьох побудованих моделей.

Усі три моделі адекватні, площі під кривими операційних характеристик Area Under Curve (AUC) для моделей статистично значуще (p<0,05) більше 0,5: AUCLin_12=0,93 (95 % ВІ 0,92-0,95), AUCLin_3=0,90 (95 % ВІ 0,88-0,92), AUCMLP_3=0,94 (95 % ВІ 0,92-0,95).

При проведенні порівняння ROC-кривих не було виявлено статистично значущої відмінності між AUCLin_12 та AUCMLP_3 (p = 0,12), таким чином, зменшення кількості факторних ознак від 12 до 3 не погіршує прогностичні якості моделі, що підтверджує адекватність відбору трьох факторів, пов’язаних із ризиком проведення НЕ. Встановлено, що AUCMLP_3 був статистично значуще (p<0,001) більше, ніж AUCLin_3, таким чином урахування нелінійної моделі має кращі прогностичні характеристики, що підтверджує суттєвість нелінійного зв’язку трьох відібраних ознак із ризиком проведення НЕ.

Виходячи із результатів аналізу, для ризику проведення НЕ було обрано нелінійну нейромережеву модель MLP_3. На рис. 2 наведена архітектура нейромережевої моделі.

Після вибору оптимального порогу прийняття/відкидання (на навчальній та контрольній множинах) Ycrit=0,35233 (при Y>Ycrit прогнозується проведення НЕ) було визначено прогностичні характеристики моделі. Чутливість моделі склала 85,5% (95% ВІ 81,3-89,0%), специфічність моделі - 85,5% (95% ВІ 82,3-88,3%), рівень позитивної вірогідності (Positive likelihood ratio) LR+=5,9 (95% ВІ 4,8-7,2), рівень негативної вірогідності (Negative likelihood ratio) LR-=0,17 (95% ВІ 0,1-0,2).

Для аналізу виявлених в MLP_3 моделі закономірностей представлені номограми залежності прогнозування проведення НЕ від відсотка збереженої паренхіми нирки (X6, %), розміру пухлини (X7, мм) при різному розташуванні пухлини.

На рис. 3 представлено результати прогнозування при розташуванні пухлини у верхньому або нижньому полюсі.

Проведений аналіз свідчить, що при розташуванні пухлини у верхньому або нижньому полюсі ризик проведення НЕ обумовлений, практично, тільки відсотком збереженої паренхіми нирки. Критичне значення відсотка збереженої паренхіми нирки в цьому випадку, в середньому, складає X6crit=58 % (при X6<X6crit прогнозується проведення НЕ).

На рис. 4 представлено результати прогнозування проведення НЕ при розташуванні пухлини, що розміщена латерально.

Як і в попередньому випадку, при латеральному розташуванні пухлини, ризик проведення НЕ обумовлений, практично, тільки відсотком збереженої паренхіми нирки.

Розрахунки свідчать, що критичне значення відсотка збереженої паренхіми нирки в цьому випадку, в середньому, складає X6crit=67% (при X6<X6crit прогнозується проведення НЕ).

На рис. 5 представлено результати прогнозування проведення НЕ при медіальному роз-міщенні пухлини.

Слід звернути увагу на кардинальну відмінність від попередніх даних, отриманої для цього випадку залежності. Розрахунки вказують, що при медіальному розміщенні пухлини нирки, ризик проведення НЕ обумовлений, практично, лише розміром пухлини. При цьому критичне значення розміру пухлини при медіальному її розміщенні в середньому складає X7crit=38 мм (при X7>X7crit прогнозується проведення НЕ).

Для практичного використання отриманої моделі і проведення розрахунків 3-факторна нелінійна нейромережева модель MLP_3 була реалізована в середовищі табличного процесора Excel. Для роботи в програмі необхідно ввести значення показників для пацієнта у відповідні комірки табличного процесора. У системі буде розраховано ризик проведення НЕ. Оптимальний поріг прийняття/відкидання Ycrit = 0,35233.

Наводимо приклади прогнозування віро-гідності проведення того чи іншого виду операції. Так, у пацієнта К. при проведенні МСКТ діагностовано пухлину воріт нирки максимальним розміром 47 мм (рис. 6).

При введенні цих даних в систему прогнозування ризику проведення НЕ в моделі MLP_3, отримуємо наступний результат (рис. 7).

Як видно на рисунку, незважаючи на невеликі розміри пухлини та враховуючи її розташування в воротах, з високим відсотком віро-гідності пацієнту буде проведено НЕ. Інший приклад діаметрально протилежної ситуації: у пацієн-та Ж. на МСКТ діагностовано пухлину воріт нирки максимальним розміром 81 мм (рис. 8).

При введенні цих даних в систему прогнозування ризику проведення НЕ в моделі MLP_3, отримуємо наступний результат (рис. 9).

Як видно на рисунку, незважаючи на значні розміри пухлини та враховуючи її розташування в полюсі нирки, з високим відсотком вірогід-ності пацієнту буде проведено РН.

Для оцінки узагальненості (зовнішньої валідності external validity) моделі була проведена оцінка прогностичних якостей моделі для пацієнтів, яких було прооперовано з приводу локалізованого НКР у 2018 р.: у 162 випадках була проведена РН, у 94 випадках - НЕ. Результати наведені в табл. 3.

При проведенні розрахунків визначено, що чутливість побудованої моделі на нових даних склала 83% (95% ВІ 73,8-89,9%), специфічність моделі - 81,5% (95% ВІ 74,6-87,1%), що не відрізняється від заявлених чутливості (85,5% (95 % ВІ 81,3-89,0%) і специфічності (85,5% (95% ВІ 82,3-88,3%) моделі. Показник узгодженості моделі каппа Кохена Weighted Kappa K=0,63 (95% ВІ 0,53-0,72), що є свідченням доброго ступеня узгодженості (рис. 10, 11).

Точність та чіткість опису пухлинного ураження, його відношення до структур нирки, є обов’язковими для остаточного визначення алгоритму введення хворого [17]. Згідно з останніми версіями стандартів обстеження та лікування Європейської асоціації урологів та Американської урологічної асоціації, при локалізованому НКР розміром до 7 см рекомендовано органозберігаюче оперативне лікування, якщо це технічно можливо [18, 19].

РН дозволяє зберегти її функцію, знизити ризик виникнення ниркової недостатності та ускладнень загального стану здоров’я, цим самим, забезпечуючи в цілому хороші показники загальної виживаності, порівняно з НЕ [20], однак характеризується вищою частотою хірургічних ускладнень, у т. ч. кровотеч, сечової нориці, а також необхідності повторної операції [3, 21-23].

Відсутність чіткої стандартизації анатоміч-них змін при НКР утруднює правильність вибору оперативного лікування. Ураження, за яких один лікар вважатиме неможливим проведення РН через його центральне чи ендофітне розташування, можуть бути стандартом органозберігаючого лікування для іншого лікаря [9]. Поряд з цим, точність та чіткість опису пухлинного ураження, його відношення до структур нирки, є обов’язковими для остаточного визначення алгоритму ведення хворого.

Особливостями пухлини, що диктують нам можливість часткової РН, є діаметр, полярне місце розташування, глибина вростання, відношення до судинної ніжки та порожнинної системи нирки. Традиційно хірурги суб’єктивно оцінюють можливості РН [24].

Оцінка пухлин нирки променевими методами діагностики є складним і багатофакторним процесом. Розмір пухлини може обмежити показання до РН у зв’язку з пухлинною масою та проростанням в основні структури нирки. Ступінь пухлинного вростання істотно впливає на час ішемії, що пов’язане з тривалішим періодом видалення пухлини, реконструкцією порожнинної системи, а також на частоту післяопераційних ускладнень [11, 25-29].

Порівняльна характеристика пухлин за різними системами оцінки істотно відрізняються. На сьогодні зареєстрована велика кількість нефрометричних скорингових систем, серед яких найчастіше використовують PADUA, RENAL nephrometry score, C-index, D-A-P nephrometry, ABC та MAP, які мають свої переваги та недоліки. Обчислення їх показників може поліпшити результати РН шляхом прогнозування ризику можливих інтра- та післяопераційних ускладнень, оцінки функціональних результатів завдяки тому, що вони поєднують в собі декілька характеристик пухлини в одному аналізі. Також використання нефрометричних показників сприяє академічній звітності, оскільки це дозволяє порівнювати результати лікування більш однорідних груп пацієнтів. Втім у подальшому необхідно проведення як ретроспективних, так і проспективних досліджень з метою оцінки таких можливостей на великій когорті пацієнтів [24].

Проте, анатомічна оцінка повинна завжди розглядатися разом з клінічними даними, особливостями пацієнта та досвідом хірурга, щоб вибрати найкращий варіант лікування для кожного окремого пацієнта [20, 29]. Всі представлені системи базуються на вивченні ознак, що передбачають виникнення ускладнень під час РН, та жодна з них не аналізувала ознак, що впливають на вибір виду оперативного втручання. Адже показання до проведення РН не розроблені дотепер, а фраза «при технічній можливості виконання» не відображає всього розмаїття клінічних ознак локалізованого НКР. Покищо розробка нової нефрометричної системи, яка дозволила б об’єктивізувати показання до РН, залишається актуальною.

Наразі, проведений нами багатофакторний аналіз параметрів, що впливають на вибір методу оперативного лікування хворих на локалізований НКР на великому обсязі клінічних спостережень, дозволив об’єктивізувати показання до РН, що значно розширило спектр станів, при яких можна виконати резекцію. Отримані дані свідчать, що при розташуванні пухлини у верхньому або нижньому полюсі ризик проведення НЕ, обумовлений лише відсотком збереженої паренхіми нирки, критичне значення якого в цьому випадку, в середньому, складає X6crit=58% (при X6<X6crit прогнозується проведення НЕ). При латеральному розташуванні пухлини, ризик проведення НЕ також обумовлений відсотком збереженої паренхіми нирки. Розрахунки свідчать, що критичне значення відсотка збереженої паренхіми нирки в цьому випадку, в середньому, складає X6crit=67% (при X6<X6crit прогнозується проведення НЕ). При медіальному розміщенні пухлини нирки, ризик проведення НЕ, обумовлений лише розміром пухлини. При цьому критичне значення розміру пухлини при медіальному її розміщенні в середньому складає X7crit=38 мм (при X7>X7crit прогнозується проведення НЕ).

Подальший розвиток методів оперативного органозберігаючого лікування хворих на НКР з урахуванням досягнень сучасної онкології, вимог світових, європейських та національних стандартів, має реальну перспективу істотно підвищити ефективність терапії та поліпшити якість життя хворих.

Висновок. Проведений мультифакторний аналіз основних клінічних та анатомо-топографічних критеріїв, впливаючих на вибір показань до резекції нирки або нефректомії, встановив, що найбільш валідними показниками є лока-лізація пухлини, об’єм функціонуючої паренхіми нирки та розміри нирково-клітинного раку. Розроблені на цій основі номограми та електронний калькулятор дозволяють максимально точно спрогнозувати вибір методу оперативного лікування у хворих на локалізований НКР (чутливість 85,5% (95% ВІ 81,3-89,0%) та специфічність 85,5% (95% ВІ 82,3-88,3%). При полярному та латеральному розташуванні пухлини нирки показанням до проведення резекції є об’єм функціонуючої паренхіми нирки більше 58 та 67% відповідно. При медіальному розташуванні пухлини основним показанням до проведення резекції є розмір пухлини менше 38 мм.

Розкриття. Немає данних для розкриття.