О.А. Черниченко, В.С. Сакало

Дистанційна променева терапія раку передміхурової залози (огляд літератури)

Лікування пацієнтів з неметастатичним ра­ком передміхурової залози включає спосте­реження, радикальну простатектомію, дистан­ційну променеву терапію, брахітерапію, гормо­нотерапію з або без променевої терапії. Протя­гом останніх 35 років конвенційна променева терапія входила до стандарту лікування раку простати і продовжує використовуватися майже у третини всіх пацієнтів. За останнє десятиліття збільшується число пацієнтів, які підлягають опроміненню з використанням тривимірного конформного, а не конвенційного методу терапії. БПВПХ - біохімічний показник відсутності прогресування хвороби, визначається ненарос­таючим після лікування рівнем ПСА. Зростання рівня ПСА після лікування може прогнозувати рецидив через багато років, перш ніж хвороба стає клінічно виявленою. Належне використання класифікації хвороби перед початком лікування та моніторинг постлікувального рівня ПСА дозволяє достовірно оцінювати ефективність ме­тодів лікування. Розробка і клінічні випробу­вання нових технологій, включаючи тривимірну конформну променеву терапію (3DКПТ) і про­меневу терапію заряджених часток показали, що в деяких групах пацієнтів ці технології приз­водять до поліпшення результатів у порівнянні з конвенційним методом опромінювання.

Описана методика конформної 3D проме­невої терапії з інтенсивно-модульованим опромі­ненням [1]. Пацієнт спочатку проходить КТ­планування лікування. KT зрізи завтовшки 3мм виконуються від верхньої частини крижово­клубових суглобів через дно обтураторного от­вору. Зони-мішені опромінення визначаються згідно з Міжнародною комісією з радіаційних одиниць та вимірювань. Валовий об’єм пухлини (ВОП) - це об’ємне патологічне утворення, ви­явлене при КT плануванні. Клінічний об’єм мі­шені (КОМ) визначається як ВОП плюс ділянки, які потенційно містять мікроскопічні метастази.

Для раку передміхурової залози вся простата вважається КОМ. Нарешті, програмований об’єм мішені (ПОМ) - це КОМ плюс краї навколишніх тканин для врахування можливих похибок при лікуванні та змін положення органу внаслідок його руху. Сім’яні пухирці, обтураторний отвір, внутрішні і зовнішні клубові лімфатичні вузли також контуруються. Розміри полів та доза зале­жать від початкового рівня ПСА, суми Глісона і T стадії. Контур на 1,2см вище верхівки кон­трасту уретрограми визначає найнижчу частину простати. КОМ визначається як простата плюс від 1,0 до 1,5см у всіх напрямках. Конформні блоки розташовані навколо ПОМ у всіх на­прямках з використанням лазерних променів, які контурують зону мішені на тілі пацієнта. Дози варіюють у діапазоні від 68 до 82Гр. З 1993 року були додані бічні блоки для заключних 10Гр, щоб зменшити токсичність дози на передню стінку прямої кишки.

Мета роботи: оцінка, згідно огляду літе­ратури, поточних результатів лікування неме­тастатичного раку передміхурової залози проме­невою терапією, ролі новітніх технологій, вклю­чаючи 3DКПТ та гормональну терапію у поєд­нанні з променевою терапією.

МАТЕРІАЛИ ТАМЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Аналіз сучасних наукових статей, присвя­чених ролі променевої терапії неметастатичного раку передміхурової залози.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Конвенційна променева терапія. Порів­няння результатів ранніх досліджень демонстру­ють послідовне зменшення БПВПХ при зрос­танні початкового рівня ПСА у закладах, де використовували конвенційні дози променевої терапії. Zietman A. та співавт. [2] опублікували результати лікування 1044 чоловік зі стадією T1­T4 раку передміхурової залози. З 504 чоловіків з T1/T2 ст. хвороби темпи БПВПХ контролю були 60% і 40% через 5 і 10 років відповідно. Для 540 чоловіків зі стадією захворювання T3/T4, пролі­кованих звичайними дозами опромінення, темпи БПВПХ контролю через 5 і 10 років були 32% і 10% відповідно. Аналогічні результати були отримані Нorwitz та співав. [3] при лікуванні 480 пацієнтів, які отримували звичайні дози радіації. П’ятирічний рівень БПВПХ контролю склав приблизно 80% для T1 захворювання і 25% для пацієнтів з Т3 стадією. Ідентичні тенденції в результатах спостерігаються, коли пацієнти були розподілені за початковим рівнем ПСА і за сумою Глісона. При зростанні початкового рівня ПСА і суми по шкалі Глісона - БПВПХ контроль зменшувався.

В Онкологічному центрі Андерсона БПВПХ контроль за 6 років спостереження склав 66% і 37% для пацієнтів з T1/T2 і T3/T4 стадіями хвороби відповідно. Як і в інших дослідженнях БПВПХ контроль знижувався при збільшені початкового рівня ПСА (84%, 66%, 49% і 11% відповідно для пацієнтів з початковим рівнем ПСА 4нг/мл або менше, від 4 до 10, від 10 до 20, і більше 20нг/мл) [3].

Kayser D. та співавт. [4] опублікували результати досліджень групи пацієнтів зі стаді­ями T1/T2, що лікувалися променевою терапією або простатектомією. 607 хворих цього дослід­ження мали рівень ПСА 10нг/мл або менше і T1/T2 стадії хвороби. Для 253 пацієнтів, які отримували звичайні дози радіації, рівні БПВПХ контролю (в залежності від початкового рівня ПСА менше 4 або від 4 до 10нг/мл) становили 100% і 65% відповідно. Не спостерігалося істот­них відмінностей у рівні БПВПХ контролю між опроміненням і групи хворих після простат­ектомії.

3D конформна променева радіотерапія (3DКПТ). Результати лікування з 3DКПТ при тривалому (більше 5 років) ПСА моніторингу демонструють високі результати БПВПХ кон­тролю. Так як більш високі дози опромінення можуть бути доставлені до простати (без істот­ного збільшення ускладнень зі сторони нормаль­них тканин) при використанні 3DКПТ - рівні БПВРХ контролю значно покращуються. 7-річні дані 5-ти провідних онкологічних центрів США вказують на збільшення темпів БПВПХ кон­тролю, особливо для пацієнтів з початковим рівнем ПСА вище 10нг/мл, чому сприяють високі дози опромінення. Для пацієнтів з почат­ковим рівнем ПСА від 10 до 20нг/мл, перевага 3DКПТ була очевидною з майже 30% різницею в БПВПХ контролі порівняно із конвенційним методом променевої терапії [5,6]. Дослідження, присвячене порівнянню ефективності променевої терапії в дозах 78 і 70Гр, яке включало 305 хворих Т1-Т3 ст. з вихідним ПСА >10нг/мл при медіані спостереження 8р. показало значне зни­ження частоти розвитку біохімічних та/або клінічних рецидивів у пацієнтів групи низького ризику. Жоден пацієнт не знаходився на гор­монотерапії під час або після лікування, якщо не було біохімічного чи клінічного рецидиву [7]. Щодо групи проміжного ризику, то за даними Голандського рандомізованого дослідження, в якому проведено порівняння ефективності про­меневої терапії 68 і 78Гр продемонстровано збільшення показника 5-річної виживаності без біохімічного рецидиву [8]. Fukunaga-Johnson та співавт. [9] опублікували досвід лікування хво­рих з дозуванням від 49 до 80Гр. БПВПХ контроль визначався як два послідовних збіль­шення ПСА до 2нг/мл або більше, якщо міні­мальний ПСА був 2нг/мл або менше, два послі­довних збільшення ПСА більше 2нг/мл, якщо ПСА був більше 2нг/мл або тоді, коли гормо­нальна терапія була розпочата після променевої терапії. 5-річні темпи БПВПХ контролю були 88%, 72%, 43% і 30% відповідно у пацієнтів з по­чатковим ПСА від 4,4 до 10, від 10 до 20 і більше 20нг/мл.

Дослідження впливу променевого дозу­вання були опубліковані Zalefsky M. та співавт. [6]. У 743 пацієнтів дози опромінення були збіль­шені з 64,8 до 81Гр. У пацієнтів, які отримали 75,6 або 81Гр 90% мали після лікування міні­мальний ПСА 1нг/мл або менше в порівнянні з 76% і 56% у пацієнтів, які отримали 70,2 і 64,8Гр відповідно. Для пацієнтів з проміжним (T2c/T3 стадії, початковим ПСА більше 10нг/мл, або су­ма Глісона більше 6) або з високим ризиком (визначаються як більші рівні за попередні показники) хвороби загальний 5-річний БПВПХ контроль становив 65% і 35% відповідно. У па­цієнтів з низьким ризиком п’ятирічний БПВПХ контроль становив 85%. У проміжної групи та у пацієнтів з поганим прогнозом, що лікувалися дозою 75,6Гр або більше досягнуто покращення БПВПХ контролю. Roach M. та співавт. опублі­кували досвід лікування 50 пацієнтів з високо­злоякісним (за сумою Глісона від 8 до 10) раком простати, використавши 3DКПТ [10]. Середня доза склала 74Гр (від 63 до 80 Гр) і 27 пацієнтів мали T3/T4 стадії хвороби. У пацієнтів, які отри­мували більше 71Гр за 4 роки БПВПХ контроль становив 83% проти 0% для тих пацієнтів, які отримували звичайні дози опромінення (< 71Гр). Десять хворих отримували неоад’ювантну гор­монотерапію, але не було ніякої різниці в БПВПХ контролю. Ці дані підтверджують кон­цепцію відповідності реакції на дозу променевої терапії: пізні стадії захворювання потребують більш агресивної терапії. З метою вивчення ролі збільшення дози при лікуванні пацієнтів з висо­козлоякісним раком простати, Fiveash JB. та співавт. [11] опублікували спільні дослідження на 180 пацієнтах. Як і слід було очікувати, у пацієнтів зі стадією Т1-4 Nx-0M0, сумою Глісона 8-10, початковий рівень ПСА, T стадійність, ад’ювантне використання гормону у дозі опро­мінення (< 70Гр проти > 70Гр) були предикто­рами БПВПХ контролю.

Великий досвід у лікуванні раку простати за допомогою 3DКПТ має MSKCC, що нещо­давно опублікував результати лікування у 2-х групах. У першій групі 561 хворому на лока­лізований рак було виконано променеву терапію з 81Гр. Показники 8-річної виживаності без біохімічного рецидиву для хворих зі сприят­ливим, проміжним і несприятливим прогнозом становили 85%, 76%, 72% відповідно [13]. У дру­гій групі 478 хворим провели опромінення з 86,4Гр. Показники 5-річної виживаності без біохімічного рецидиву - 98, 85% і 70% для груп низького, проміжного, високого ризику відпо­відно [14].

Ад’ювантна гормональна та променева терапія. Однією з підстав для поєднання ад’ювантної гормонотерапії з опроміненням є зменшення об’єму простати, що зменшує розмір поля променевої дії і, у свою чергу, потенційно знижує токсичність для сусідніх здорових тканин (прямої кишки і сечового міхура). Forman та співавт. [15] у проспективному дослідженні 20 пацієнтів визначав вплив 3-місячного курсу лей­проліда на розмір простати до променевої терапії. Середній об’єм простати зменшився на 37%, що дозволило зменшити дозу опромінення на інші органи. Дані серій досліджень проде­монстрували ефект неоад’ювантної гормональної терапії на органи-мішені. Ускладнення від ліку­вання безпосередньо були пов’язані з дозами опромінення. Ці ранні дослідження показують можливість зниження ускладнень від променевої терапії у зв’язку із зменшенням стадійності захворювання під дією неоад’ювантної терапії.

Наступним обґрунтуванням доцільності нео­ад’ювантної гормонотерапії є посилення ефек­тивності опромінення. Зі збільшенням стадії хвороби збільшується ризик системного поши­рення захворювання. Zietman та співавт. [16] показали, що неоад’ювантна гормональна тера­пія може зменшити кількість опромінення, яким необхідно вбити 50% об’єму пухлини з 89Gy без гормонів до 42,1Gy після максимальної андро­генної блокади. RTOG провели дослідження, в основу яких були включені нові гормональні препарати з меншою серцево-судинною токсич­ністю. Рандомізовано 977 пацієнтів (945 аналізо­ваних - T1-2N1M0, T3N0-1M0 або pT3N0-1M0), що отримували від 65 до 70Gy зовнішньої про­меневої терапії плюс гозерелін, який призначався протягом останнього тижня променевої терапії (група 1) і продовжувалась на невизначений термін, або променева терапія з гозереліном від появи рецидиву (група 2). Lawton та співавт. [17] нещодавно опублікували дані 8 років дослід­ження, і значні відмінності між двома групами виявилися при оцінці БПВПХ контролю через 5 років (група 1: 54% проти групи 2: 21%, p < 0,0001), віддалене метастазування (група 1: 27% проти групи 2: 37%, p < 0,0001) і місцевий ре­цидив (група 1: 23% проти групи 2: 37%, p < 0,0001).

Роль короткострокової андрогенної блока­ди вивчалася і у іншому дослідженні RTOG 86­

10. Пацієнти з місцево-поширеним раком прос­тати (T2b-4N0 іТ > 25см2) у першій групі отримували гозерелін і флутамід за 2 місяці до і протягом променевої терапії (226 пацієнтів). У групі 2 пацієнти лікувалися тільки променевою терапією (230 пацієнтів: від 65-70Гр. дозування). 8-річне спостереження продемонструвало, що існує відмінність у значеннях локального кон­тролю між 2-ма групами: (група 1 - 68%, група 2 - 57%) у виживаності без прогресування (група 1 - 29%, група 2 - 20%), у різниці появи від­далених метастазів (група 1 - 35%, група 2 - 46%). Не виявлено відмінностей у загальній виживаності між двома групами. Ґрунтовне до­слідження виявило, що підвищення показника локального контролю і зниження віддаленого ме­тастазування під дією гормональної терапії найбільшу цінність має для пацієнтів з показ­никами суми Глісона від 2 до 7. Європейська Організація дослідження і лікування раку (EORTC) завершила друге дослідження, присвя­чене ролі ад’ювантної гормонотерапії. Bolla та

співавт. [18] опублікували дані 415 пацієнтів, рандомізованих за лікуванням тільки проме­невою терапією (70Gy) або променевою терапією з гозереліном (починаючи з першого дня ліку­вання - до трьох років після променевої терапії). Ципротерон ацетат також призначався під час початкових чотирьох тижнів гозерелін-терапії. Незважаючи на те, що пацієнти T1/T2 стадій були включені в це дослідження, більшість (91%) пацієнтів в обох групах були з T3/T4 стадіями захворювання. Дане дослідження, середній тер­мін якого склав 61 місяць, показало відмінності у клінічних результатах між обома групами. Ло­кальний контроль, безрецидивне виживання і загальне виживання були 97%, 75% і 78% відпо­відно для групи комбінованого лікування у порівнянні з 79%, 40% і 62% відповідно для групи лікування тільки променевою терапією.

Дослідження RTOG 92-02, яке охопило 1554 пацієнтів, складалося з двох груп фази III рандомізованих випробувань, в яких порівню­валась група, якій виконувалась повна андро­генна блокада два місяці до і під час променевої терапії з групою повної андрогенної блокади за два місяці до і під час променевої терапії та протягом 2 років терапії гозереліном після за­кінчення променевої терапії. Статистично зна­чуще підвищення БПВПХ контролю (46% проти 21%, p =0,0001), відсутність віддалених мета­стазів (11% проти 17%, p =0,001), місцевої про­гресії (6,2% проти 13%, p =0,0001) та спе­цифічної виживаності (54% проти 34%, p =0,001) спостерігалися у пацієнтів, які отримували дов­гострокову ад’ювантну гормонотерапію, на про­тивагу короткостроковій [19]. Аналіз пацієнтів зі стадіями T3/T4 або T2, але числом Глісона від 8 до 10, виявив статистично значуще поліпшення у специфічній виживаності для пацієнтів, які отри­мували довгострокову ад’ювантну гормоно­терапію (90% проти 86%, p =0,04). Для всіх пацієнтів з сумою Глісона від 8 до 10, статис­тично значуще поліпшення у специфічній вижи­ваності (90% проти 78%, p =0,007) і загальній виживаності (80% проти 69%, p =0,02) спостері­галися у групі, де призначалася довгострокова ад’ювантна гормональна терапія.

Ефективність променевої терапії в залежності від дії різних елементарних частинок. Для лікування раку простати в ос­новному при III і IV стадіях захворювання використовуються нейтрони і протони. Нейтрони менш залежні від кисню, що робить їх більш ефективними для знищення клітин з гіпоксією. Однак більш сучасні дані демонструють, що реальна користь нейтронів полягає у кращому біологічному ефекті на повільнопроліферуючі пухлини у порівнянні з фотонами. Протони схо­жі за розмірами до нейтронів, але вони мають заряд. Їх радіобіологічні властивості схожі до фотонів. Фізичні характеристики пучка роблять протони унікальними. Більша кількість енергії концентрується на кінці лінійних пучків. Цей ефект відомий як пік Брегга. Доза стрімко падає на нуль за межами піку Брегга. Перевагою протонів є можливість обмежити зону високої дози на тканину пухлини, і, водночас, зменшити дозу для здорових оточуючих тканин. Нейтрони були вперше використані для лікування раку передміхурової залози під час великих рандомі­зованих випробувань на початку 1970-х років. RTOG 77-04 рандомізував 91 пацієнта (78 аналізованих) з T3-T4N0-N1M0 стадіями хворо­би, де одна група підлягала лікувальній дії лише пучками фотонів, а інша - змішана фотон/нейтронна дія [20]. Клінічний рівень локального контролю за 10 років був 58% (тільки фотони), проти 70% для змішаної фотон/ней­тронної дії. У цілому загальна виживаність також істотно відрізнялася між двома групами: за 10 років загальне виживання склало 29% (фотони) в порівнянні з 46% для змішаного фотон/нейтрон­ного лікування (p =0,04). У іншому дослідженні були рандомізовані 178 хворих (172 аналізо­ваних) з T3-T4N0-N1M0, T2 стадіями високого ризику за сумою Глісона, що отримували фотон­терапії (7,000-7,020cGy) та нейтронної терапії (2,040ncGy) [21]. За 10 років локальний контроль склав 53% для фотон-терапії проти 79% для нейтрон-терапії (p =0,0007) [22]. Немає статис­тично значущих відмінностей у виживаності між двома групами за 10 років.

Протон - це інша елементарна частинка з клінічними властивостями у лікуванні раку простати. Проведене дослідження 202 пацієнтів (189 аналізованих) з T3-T4N0-N2M0, які були рандомізовані на групу фотоно-терапії (5,040cGy на таз з 1,680cGy на простату) та групу хворих змішаного фотон/протон лікування (5,040cGy на таз з 2,520cGy на простату) [23]. Статистично достовірна різниця у локальному контролі була відзначена між двома групами за 8 років. Ло­кальний контроль склав 84% для фотон-протон групи та 19% - для фотон-терапії (p =0,0014). Статистично значуща різниця була тільки у пухлин з сумою Глісона від 7 до 10. Не було значних відмінностей у загальній, безрецидивній виживаності між двома групами досліджених пацієнтів.

ВИСНОВКИ

1. Краще розуміння біологічних властивостей пухлини та прогностичних факторів, таких як початковий рівень ПСА, сума Глісона та клінічна стадія Т дозволили проводити кращий відбір пацієнтів для того чи іншого виду лікування. Багаточисельні дослідження у радіаційній та хірургічній літературі продемонстрували, що початковий рівень ПСА є одним з найважливіших незалежних прогностичних показників для передбачення та оцінки ефективності лікування. Інші серії досліджень показали важливість оцінки суми Глісона, стадії пухлини, мінімального рівня ПСА та присутності периневральної інвазії. Оцінка результатів променевої терапії показала, що такі чинники як початковий рівень ПСА, сума Глісона та клінічна стадія є найкращими прогностичними чинниками ефективності променевої терапії.

2. Дистанційна променева терапія залишається важливим методом лікування пацієнтів з раком простати. Результати лікування дозами опромінення > 70Gy показують збільшення БПВПХ в залежності від початкового рівня ПСА з різницею майже в 30% у порівнянні з конвенційними дозами опромінення (< 70Гр). Проте при збільшенні початкового рівня ПСА, рівень БПВПХ зменшується. Впровадження ЗDКПТ з багатопелюстковим коліматором дає можливість збільшити терапевтичну дозу променевої терапії для простати. Одночасно, цей метод дозволив скоротити обсяг здорової тканини, яка отримує значні дози радіації, що знижує рівень ускладнень.