С.В. Головко

Деякі шляхи покращення визначення гормонально-нелікованого неметастатичного раку простати високого ризику

Вcтуп. Що є раком простати високого ризику?

Протягом останніх 50-60 років зросло співвідношення між хворими з локалізованим раком простати та пацієнтами, що померли внаслідок інших причин. Хоча частота канцер-специфічної летальності зменшилась, неканцер- специфічна летальність серед хворих з раком простати залишилась на попередньому рівні [1].

Враховуючи те, що рак простати є гетерогенним захворюванням, вплив неметастатичних патологічних станів, які приводять до летальності, важко визначити [55]. Першою спробою стратифікувати локалізований рак простати, стала класифікація D‘Amico, в якій до клінічної стадії пухлини були додані біологічні (рівеньPSA) та патоморфологічні (індекс Гліcона) фактори [2]. Результати дослідження Scandinavian Prostate Cancer Group-4 (SPCG-4), в якому порівнювались наслідки радикальної простатектомії зі спостереженням (watchful waiting) та включало в себе всі категорії за D‘Amico, навело на думку, що один з п’яти пацієнтів з локалізованим раком простати, врешті-решт, помре від онкологіч-ної патології [3]. Дослідження Prostate Cancer Intervention vs Observation (PIVOT) довело, що в групі хворих активного спостереження канцер-специфічна летальність склала 8,4%, що статистично значимо не відрізнялось від подібних показників у групі радикальної простатектомії (РП) [4].

Певні труднощі виникають при оцінці так званих захворювань «високого ризику», де мають місце розбіжності між анатомічними особливостями та патоморфологічними/біологічними параметрами, в результаті чого виникають похибки в класифікації між локалізованим та місцево-розповсюдженим раком, що ускладнює прогнозування перебігу захворювання. Пацієнти з раком простати високого ризику складаються з гетерогенних груп, що включають як пацієнтів з високою T-стадією, так із низькою T-стадією, кожна з яких може мати різні додаткові показники, високий рівень PSA чи індекс Гліcона.

Розбіжності між пацієнтами з негативними та позитивними прогнозами становлять проблему для лікарів, особливо щодо визначення ризику, що може відрізнятися серед фахівців. Наприклад, для того щоб вирішити, яким пацієн-там показане оперативне втручання, включаю-чи нервозберігаючу методику, хірурги найбільш часто оцінюють ризик позитивного краю або екстракапсулярної інвазії [5].

З точки зору променевих терапевтів, проблеми полягають у використанні, виді та тривалості гормонотерапії, тому що подальше розповсюдження локалізованого захворювання може бути попереджене відповідною променевою терапією [6]. Хірурги та променеві терапевти оцінюють ризик ураження лімфатичних вузлів і PSA-рецидив для того, щоб визначити можливість застосування оперативного втручання або променевої терапії та об’єктивізувати застосування ад’ювантної променевої терапії та/або андроген-деприваційної терапії АДТ [7].

Тим не менш, екстракапсулярна інвазія і позитивний хірургічний край є недостатніми факторами прогнозування біохімічного рецидиву, а біохімічний рецидив не є достатнім предиктором загальної виживаності [8-10; 57].

Тому відносний ризик канцер-специфічної летальності в порівнянні з летальністю від інших причин та співвідношення ризику та користі від лікування в порівнянні з його токсичністю повинні впливати на тактичні рішення. Наприклад, якщо тактичні рішення обумовлені покращенням виживаності без PSA-прогресування, то всі чоловіки з екстракапсулярною інвазією, позитивним хірургічним краєм або інвазією сім’яних пухирців після радикальної простатектомії повинні отримувати ад’ювантну променеву терапію (ПТ). Однак тактичні рішення наразі менш зрозумілі, якщо мова йде про зниження ризику загальної летальності [11-13]. Крім того, при оцінці ризику летальності, канцер-специфічна летальність повинна бути диференційо- вана від загальної летальності. Цікаво, що найчастіше сучасний ризик стратифікації належить виключно до показників пухлини і значно менше враховує характеристики пацієнтів, таких як, наприклад, індекс коморбідності.

Покращення врахування характеристик пацієнтів у групі високого ризику раку простати (наприклад, з високим ризиком простат-канцер-специфічної виживаності), може дозволити фахівцям вибрати більш активну стратегію, якій відповідає більш інтенсивне лікування хвороби з агресивним перебігом та поганим прогнозом. Bastian та співавт. [14] нещодавно оприлюднили варіанти лікування пацієнтів з високим ризиком раку простати. Визнаючи відсутність рандомізованих контрольованих досліджень з порівнянням різних методів лікування, автори рекомендують застосування мультимодальних підходів у більшості випадків раку простати високого ризику[15-17].

Враховуючи варіативність визначення раку простати високого ризику, що застосовуються в рекомендаціях і клінічних дослідженнях [15-17; 56], більш точне визначення вказаної патології здатне покращити лікування пацієнтів шляхом більш активного впровадження мультидисциплінарних та мультимодальних підходів лікування хворих. Це також допоможе привести у відповідність групу з високим ризиком раку простати у клінічних дослідженнях, що дозволить краще та глибше проводити порівняння у рандомізованих дослідженнях. Отже, метою нашого дослідження було проаналізувати існуючі обмеження щодо визначення раку простати високого ризику та обговорити можливість застосування додаткових показників, які могли би бути додані для покращення сучасної класи-фікації.

Матеріали і методи дослідження. Було проведено детальне вивчення літератури з викорис-танням джерел PubMed, що були опубліковані в період з січня 2009 до грудня 2018 року. Викорис-товувались наступні ключові слова: «рак простати високого ризику», «вік», «індекс комор- бідності», «клінічна стадія», «керівництва», «мультимодальна терапія», «біопсія», «магнітно-резонансна томографія» (МРТ) та «номограма».

Статті були поділені на ті, що досліджували безпосереднє визначення на базі традиційних критеріїв (рівень PSA, TNМ-стадії, індекс Гліcона), і ті, що застосовували додаткові «інноваційні» критерії, що могли б використовуватись для покращення виявлення ризику. Розподіл раку простати високого ризику досліджувався сучасними фахівцями з використанням клінічних методів модифікованої Delphi panel для досягнення консенсусу у запропонованих визначеннях раку простати високого ризику. Також з метою визначення критеріїв раку простати високого ризику використовувалось клінічне анкетування. Ця анкета стала доступною для європейських фахівців, що займаються лікуванням раку простати, та учасників щорічного конгресу Європейської Асоціації урологів (EAU) в 2012 р.

Результати та їх обговорення. Недоліки у сучасному визначенні раку простати високого ризику.

За класифікацією D‘Amico, стратифікація прогресії раку високого ризику (що базується на ризику прогресії PSA) визначається як клінічна стадія >T2с, або рівень PSA>20 нг/мл, або індекс Глісона>8 [2]. Отже, хворі, що відповідають вказаним критеріям, можуть мати тільки один з вказаних факторів ризику, який є індивідуальним параметром, що досить ненадійно ідентифікує рак високого ризику. Spahn та співавт. [18] відмітили значну гетерогенність серед хворих з рівнем PSA>20 нг/мл зі сприятливими іншими параметрами (наприклад, індекс Глісона<7, негативний хірургічний край та відсутність ураження лімфовузлів). Подібним чином Briganti та співавт. [19] ідентифікували підгрупи хворих (37%) високого ризику, у яких мала місце локалізована форма раку простати (а саме, pT2-pT3a, негативні лімфовузли та негативний хірургічний край) із задовільними довготривалими результатами після хірургічного лікування. До того ж, пальцеве ректальне дослідження (ПРД) може призвести до гіперстадіювання пухлини. Наприклад, згідно з дослідженнями, серед 23,5% пацієнтів, у яких первинно була діагностована стадія Т3а, після радикальної простатектомії була виявлена стадія рТ2 [20].

Крім того, при використанні критеріїв D‘Amico не була досягнута надійна стратифікація ризику прогресування хвороби, як було показано у двох наступних хворих, кожен з яких був класифікований як хворий з проміжним ризиком раку простати. А саме, у першого хворого індекс Глісона складав 7 (3+4), рівень PSA - 4,0 нг/мл, стадія раку - Т1с і один позитивний стовпчик довжиною 2 мм, у той час як у другого хворого рівень Глісона дорівнював 7 (4+3), рівень PSA - 19,8 нг/мл, стадія пухлини - Т2b, 100% позитивних стовпчиків, включаючи один стовпчик довжиною 15 мм. Слід зазначити, що, базуючись на останніх аналізах досліджень прогностичної цінності відсотка уражених стовп-чиків, другий хворий має вищий ризик простат-канцер-специфічної летальності, ніж перший хворий [21].

Визначення локалізованого та місцево-розповсюдженого раку простати високого ризику, що включено до різних клінічних керівництв, представлено в таблиці 1 [16, 17, 22, 23]. Так, рекомендації EAU надають спеціальні визначення раку простати високого ризику та дуже високого ризику відповідно до подальшої лікувальної стратегії [17, 24]. Використання термінів «дуже високий ризик» у вказаних керівництвах також підтверджують необхідність подальшої стратифікації ризику [17].

У всіх керівництвах висвітлена єдина точка зору щодо таких критеріїв, як рівень PSA та індекс Глісона. Однак критерії клінічного ста-діювання змінюються від рТ2с до рТ4 [16, 17]. Критерії клінічного стадіювання щодо локалізованого та місцево-розповсюдженого раку високого ризику можуть бути спільними, що пояснюється деякими анатомічними причинами. Це наводить на думку, що стратифікація ризику для вказаних форм раку простати може бути об’єднана в одну категорію факторів високого ризику вказаної патології.

Варіативність у класифікації раку простати високого ризику в різних рекомендаціях також є причиною змін у критеріях включення до численних клінічних досліджень, що включають вказані групи хворих [15; 25-29]. Наприклад, Онкологічна Група Променевої Терапії (RTOG) у проведеному дослідженні використовувала наступні критерії для РПВР: рівень PSA 20-100 нг/мл, індекс Глісона і7 при наявності будь-якої Т-стадії; або стадія іT2, індексу Глісона 8-10 та будь-якому рівні PSA, що <100нг/мл [15; 25]. У дослідженні «Системної Терапії Місцево-розповсюдженого та Метастатичного Раку Простати: Оцінка Медикаментозної Ефективності (STAMPEDE)», хворі повинні були відповідати двом із трьох критеріїв високого ризику: стадія Т3/4 N0M0, рівень PSAі40нг/мл, або індекс Глісона 8-10 [26].

Також має місце варіативність стратифікації ризику хворих у клінічній практиці. Так, опитування 242 урологів Іспанії виявило, що питома вага фахівців, що притримуються рекомендацій ЕАU стосовно окремих суперечливих проблем, була досить низькою. Зокрема, <30% урологів були згідні з рекомендаціями EAU-2007 щодо підтримки основних критеріїв стратифікації ризику локалізованого раку простати [30]. Результати іншого дослідження також прийшли до висновку щодо варіативності у стратифікації ризику хворих з раком простати високого ризику в клінічній практиці для класифікації клінічних випадків, що підтверджувалось різноманітним описанням фахівцями визначення локалізованого та місцево-розповсюдженого раку простати [57].

Останнім часом були розвинуті численні прогностичні моделі, що використовуються до- або після РП, а також до- або після променевої терапії [6, 31]. Ці моделі можуть допомогти в прийнятті клінічних рішень на підставі забезпечення точної та обµрунтованої оцінки результатів лікування. Наприклад, Stephenson та співавт. [32] повідомили результати 15-річної простат-канцер-специфічної летальності, що коливалась від 5 до 15% у хворих з найнижчою та найвищою квартиллю прогнозного ризику PSA-визначеного рецидиву після РП та базувалась на аналізі номограм, які використовували стандартні клінічні параметри (рівень PSA та індекс Глісона). Однак, наразі, існують певні обмеження у деяких із вказаних методів, що включають недосконалі дискри-мінаційні характеристики, відсутність офіційної валідації та обговорення конкуруючих ризиків. Також, наразі, існує необхідність в розробці предикативних моделей з покращеною доступністю та гнучким застосуванням [31].

Таким чином, виникла необхідність вдо-сконалити стандартні критерії D‘Amico шляхом фокусування критеріїв ризику простат-канцер-специфічної летальності на інших сучасних показників. Це дозволить покращити точність стратифікації ризику прогресування раку простати високого ризику та забезпечити нові визначення, що сприятиме більш легкому застосуванню їх у клінічній практиці.

Додаткові прогностичні фактори стратифікації ризику у хворих з раком простати високого ризику. Аналіз результатів біопсії та поширеності пухлини.

Результати деяких клінічних досліджень виявили, що врахування об’єму пухлини забезпечує додаткову прогностичну цінність до стандартних критеріїв D‘Amico. Відсоток позитивних біоптатних стовпчиків (ПБС), відсоток об’єму пухлини (ВОП) та максимальна довжина пухлини (МДП) в біопсійному стовпчику, як було показано, є незалежними предикторами клінічних наслідків, включаючи простат-канцер-специфічну летальність. Важливо відмітити, що вказаний аналіз додаткових показників пухлини є нескладним. Поряд з тим, врахування певного об’єму пухлини може бути пов’язаним з високим ризиком позитивного хірургічного краю (що є предиктором простат-канцер-специфічної виживаності [33, 34].

Каліфорнійський Університет (Сан-Франциско), а саме група СAPRA (Оцінка ризику раку простати) включила ПБС до основних показників прогресування пухлини (рівень PSA, індекс Глісона, клінічна стадія пухлини, вік). Вказані передопераційні предиктори здатні забезпечити покращення стратифікації ризику раку простати та є досить доступними [35]. Показники СAPRA, що базуються на використанні 0-10-пунктової шкали, яка була прийнята на підставі дослідження великої когорти хворих (10 627 чоловіків) з клінічно локалізованим раком простати, покращують прогнозування канцер-специфічної летальності, незалежно від наступного лікування [36]. Незважаючи на те, що ці показники, можливо, на сьогодні є самими точними предикторами прогресування онкологічного процесу, фахівці наразі мають тенденцію обµрунтовувати свої лікувальні рішення на підставі переважно традиційних параметрів, таких як рівень PSA, індекс Глісона та клінічна стадія.

Відсоток ПБС, як було виявлено, є незалежним предиктором важливих клінічних результатів, включаючи простат-канцер-специфічну виживаність при спостереженні у 1056 хворих з клінічною стадією Т1с-Т3N0M0, що отримували дистанційну променеву терапію (ДПТ) із застосуванням або без використання високодозної брахітерапії [21]. Відсоток ПБС>50% був пов’язаним із значно більшим ризиком віддалених метастазів (відношення ризиків [ВР] 4.01; 95% ДІ 1,86-8,61). Доповнення відсотків ПБС (Ј50% проти >50%) до класифікації ризику Національної загальної онкологічної мережі (NCCN) також покращило стратифікацію клінічних виходів у порівнянні з монокласи-фікацією NCCN [21]. Відсоток ПБС, як було доведено, є важливим та незалежним предик-тором біохімічного рецидиву після РП [37] та більш точним предиктором лімфатичної інвазії [38].

Як було показано, в якості предикторів наслідків раку простати також застосовуються інші методи визначення об’єму пухлини. Відсоток об’єму пухлини (раку) (ВРО) в зразках голкової біопсії виявився більш точним прогностичним фактором, ніж відсоток ПБС, що було підтверджено у 559 чоловіків з локалізованим раком простати після проведення ДПТ. Показник ВРО до 22,5% корелював з відсутністю біохімічного рецидиву, кращою канцер-специфічною виживаністю та загальною вижива-ністю [39]. В іншому мультиваріантному аналізі 179 випадків з індексом Глісона 7 (після біопсії) максимальний відсоток ураження пухлиною стовпчиків (але не кількість позитивних стовпчиків) корелювали з ризиком біохімічної прогресії після РП [40].

У мультиваріантному аналізі, що включав 209 хворих з клінічно локалізованим раком простати, яким була виконана РП, максимальна довжина пухлини (МДП) в біопсійному стовпчику була незалежним предиктором летальності від прогресування раку простати (р=0,004). МДПі5 мм була виявлена в усіх випадках неефективності системного лікування та/або канцер-специфічної летальності після виконання РП. МДП також корелювала з іншими негативними патологічними результатами (індексом Глісона, рТ3, інвазією сім’яних пухирців та ураженням лімфовузлів (ЛВ) [41].

Магнітно-резонансна томографія в стадіюванні раку простати.

У 1994 р. D‘Amico та співавт. [42] показали, що ендоректальна МРТ в поєднанні з рівнем PSA та індексом Глісона здатна покращувати клінічну точність в ідентифікації хворих з раком простати високого ризику у випадках клінічно відсутньої екстрапростатичної інвазії. Однак подальший розвиток МРТ-технології створив певні труднощі в оцінці сучасної діагностичної інформації. Європейська група уро-радіологічних експертів, що підготувала попередній консенсус у використанні мультипараметричної МРТ в ідентифікації раку простати, досягла згоди на рівні 60% по 520 пунктах, що стосуються варіантів інтерпретації даних мультипараметричної МРТ [43].

Європейська Асоціація Урогенітальних Радіологів (ESUR) у відповідних керівництвах рекомендувала застосування мультипараметричної МРТ, включаючи Т2-візуалізацію, принаймні у двох функціональних технологіях [44]. Т2-зважена візуалізація забезпечує оптимальне зображення зональної анатомії простати та її капсули, що, таким чином, ефективно використовується у визначенні, локалізації та стадіюванні пухлини. Мультипараметричні МРТ-технології, такі як Т2-зважена візуалізація та динамічна МРТ з контрастним підсиленням збільшують вірогідність виявлення раку простати та, відповідно, основні патологічні вогнища передміхурової залози протягом короткого часу дослідження.

Представлені результати наводять на думку про те, що мультипараметрична МРТ здатна забезпечити важливу інформацію щодо стадіювання пухлини та визначення її об’єму [45]. Це, відповідно, може покращити точність деяких характеристик пухлинного процесу, особливо у випадках, якщо перед МРТ-дослідженням виконувалась біопсія простати [43, 46]. Однак точність інтерпретації даних МРТ залежить від досвіду радіолога, включаючи досвід інтерпретації ендоректального МРТ, що призводить до більш точного стадіювання пухлини [47]. Отже, щоб відповісти, чи зможуть критерії МРТ-консенсусу, розроблені Dickinson та співавт. [43], покращити діагностичну точність вказаної методики, необхідна подальша валідація критеріїв на підставі проспективних мультицентрових досліджень. Вірогідно, поступово МРТ-технологія має надійно увійти до щоденної клінічної практики [48].

У деяких дослідженнях аналізували здатність МРТ покращити точність клінічного стадіювання, зокрема, для визначення екстракапсулярної інвазії. Як було доведено, МРТ малого таза, що виконувалось до проведення РП, виявилось більш інформативним у порівнянні з пальцевим ректальним дослідженням в стадіюванні раку простати Т3, зменшуючи відсоток випадків гіперстадіювання (тобто, виконуючи функцію редукції з Т3 до операції до Т2 після РП від 18,6% до 7% відповідно). Базуючись на вказаному аналізі, був зроблений висновок, що чутливість та специфічність МРТ склала 94,7% і 69% відповідно [49]. Використання ендоректально-тазової реконструкції (котушки) призводить до значного покращення стадіювання шляхом уточнення наявності екстракапсулярної інвазії. При цьому має місце підвищення чутливості, що пояснюється зменшенням гіперстадіювання у порівнянні зі стандартним тазовим МРТ [50]. Деякі автори повідомляють, що чутливість ендоректального МРТ складає 42-88%, а специфічність - 92-100% [51-54]. Додавання до Т2-візуалізації дифузійно-зваженого МРТ та контрастного підсилення покращує інформативність МРТ у виявленні раку простати, що локалізується в периферичній зоні залози, та здатне також більш точно трактувати показники Глісона, що отримані під час біопсії простати [45, 46].

Висновки

Лікування раку простати повинно включати стратифікацію ризику для того, щоб терапія постійно відповідала ступеню агресивності пухлини. Наш огляд висвітлює сучасну варіативність критеріїв щодо раку простати високого ризику, які представлені в рекомендаціях, клінічних дослідженнях та клінічній практиці. Ми проаналізували додаткові прогностичні фактори стратифікації раку простати високого ризику на підставі результатів біопсії простати та даних МРТ. Такі додаткові показники, як сучасні біомаркери, додаткові показники індексу Глісона, статус коморбідності та інші спроможні в майбутньому покращити прогнозування РПВР. Тому субстратифікація групи хворих раком простати високого ризику з урахуванням мультифакторних критеріїв повинна проходити подальшу валідацію з метою зменшення простат- канцер-специфічної летальності.

Розкриття. Немає данних для розкриття.