В.М. Григоренко, М.В. Вікарчук, Н.В. Бровко

Рання діагностика раку передміхурової залози: критерії відбору хворих для проведення біопсії

Вступ. Проблема раку передміхурової залози (РПЗ) набула особливої актуальності внаслідок неухильного зростання захворюваності та смертності, а також у зв’язку з труднощами своєчасної діагностики. Це найбільш поширена солідна пухлина, яка посідає 2-3 місця в структурі онкологічних захворювань після раку легенів і шлунка [1, 2]. Так, у 2012 р. у світі зареєстровано 1,1 мільйона нових випадків РПЗ, що склало 15% усіх вперше виявлених злоякісних новоутворень (ЗНУ) у чоловіків, при цьому, 70% випадків діагностуються в економічно розвинених країнах [3, 4]. Так, в Австралії/Новій Зеландії та Північній Америці показник захворюваності становить 111,6 та 97,2 ‰чоловіків відповід-но [5]. В Україні щорічно діагностується близько 7000 нових випадків захворювання і реєструється 3500 смертей від РПЗ. Так, у 2013 р. в нашій країні доля локалізованих форм, коли ще можливе проведення радикального лікування, склала лише 43,2% всіх виявлених випадків, що значно нижче анало-гічного показника в країнах Західної Європи та Північної Америки [4]. Така ситуація, перш за все, пов’язана із відсутністю програм скринінгу та недостатньою доступністю ранньої діагностики РПЗ для населення [6].

Нині у світі існують програми скринінгу ЗНУ передміхурової залози (ПЗ), куди включають пацієнтів з рівнем ПСА вище 3-4 нг/мл. Однак доведена їх низька специфічність, ос-кільки РПЗ досить часто поєднується з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ) та хронічним простатитом. Це призводить до виконання непотрібних біопсій і гіпердіагностики клінічно незначимого РПЗ [3]. Як наслідок, використовується велика кількість нових параметрів, пов’язаних з ПСА: швидкість наростання ПСА, вікові норми ПСА, вміст вільного ПСА і т.ін. Всі ці показники необхідні, але і вони не допомагають у визначенні чітких показань до біопсії [4].

Для визначення показань до біопсії та зниження кількості непотрібних маніпуляцій були розроблені калькулятори оцінки ймовірності новоутворення ПЗ. Один із них створений на основі Європейського рандомізованого дослідження скринінгу РПЗ (ERSPS) в результаті мультиваріантного логістичного регресивного аналізу. Він базується на даних 3624 біопсій у чоловіків, віком 55-75 років. Показаннями для проведення біопсії ПЗ були рівень ПСА і 4 нг/мл і/або зміни при пальцевому ректальному дослідженні (ПРД), а з 1997 р. - тільки рівень ПСА і 3 нг/мл. Ймовірність виявлення РПЗ оцінювали залежно від вихідних значень ПСА, результатів ректального дослідження, ТРУЗД та об’єму ПЗ. Даний калькулятор має 6 рівнів, вибір якого залежить від того, чи проходив раніше пацієнт скринінг або біопсію ПЗ. Методика доступна як для лікарів, так і для пацієнтів, має високий ступінь вірогідності, але, разом з тим, вимагає застосування великої кількості діагностичних методів [4].

Інший калькулятор розроблений на підставі досліджень Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), куди були включені наступні показники: вік пацієнта, раса, рівень ПСА, дані ПРД, сімейний анамнез та дані попередньої біопсії [4]. Даний калькулятор вказує на ризик наявності новоутворення передміхурової залози вже під час амбулаторного прийому, він зручний у використанні, але недоліком його є недооцінка захворювання високого ризику до 50%. Тобто, результати потрібно множити на два [7].

Така ситуація потребує розробки та впровадження в практику доступних та вірогідних моделей аналізу показників обстеження захворювань ПЗ для вчасної діагностики ЗНУ. При цьому базовими елементами повинні бути методи, запропоновані існуючими стандартами діагностики, які добре відомі практичним лікарям-урологам, впроваджені і повсякденно використовуються в їх роботі.

Тому метою даного дослідження є створення тесту ранньої діагностики РПЗ, що використовує прості та доступні методи обстежень та має високу вірогідність встановлення чи виключення діагнозу.

Матеріали і методи дослідження. Основою дослідження стали результати ретельного ретроспективного вивчення даних обстеження та лікування 177 чоловіків. Пацієнти були направлені з підозрою на злоякісну пухлину для проведення трансректальної мультифокальної біопсії. При цьому, беручи до уваги питання, яке підлягало вирішенню, завданням роботи стало визначення діагностичної цінності скринінгових методик, які прийняті як стандарт (пальцеве ректальне дослідження (ПРД), розгорнутий ПСА, ТРУЗД ПЗ). Морфологічно верифіковано діагноз РПЗ у 105 випадках і ДГПЗ - у 72. У переважної більшості хворих - у 94 (89,5%) диференціація пухлин за Глісоном становила 6 балів і менше, у 11 пацієнтів - визначались низько диференційовані захворювання.

Всі хворі на РПЗ мали клінічно локалізовані форми захворювання - I-II ст. Аналізувались вік та результати клінічних обстежень, що включали: ПРД, t-ПСА загальний (нг/мл), f-ПСА вільний (нг/мл), а також індекси співвідношення відсотка вільного ПСА (%f-ПСА) і щільності ПСА (ПСА D), три лінійні розміри ПЗ, одержані при УЗД - УЗД1 (мм), УЗД2 (мм), УЗД3 (мм), об’єм ПЗ (см3).

Результати та їх обговорення. Вік чоловіків є одним із факторів ризику розвитку як доброякісної, так і злоякісної патології ПЗ. На момент включення в дослідження середній вік обстежених складав 65,60±0,56 року (рис. 1).

Як видно із гістограми, найбільша кількість хворих - 85, що становить 48,0%, представлена віковою категорією 60-69 років, тільки 2 були молодші, ніж 50, і 3 - старші, ніж 80 років.

Особливості розподілу хворих за віком, залежно від встановленого діагнозу, продемонстровані за допомогою коробочних діаграм (рис. 2). На діаграмах показане середнє значення змінних, нижній і верхній квартилі та довірчі інтервали середніх з імовірністю p=0,001.

Діаграма віку обстежених свідчить про близьке значення вікових показників у групах порівняння, що узгоджується із залежністю розвитку захворювань ДГПЗ і РПЗ від віку. Разом з тим, встановлено, що медіана віку хворих на ДГПЗ була більшою (67,5 проти 65,0 при РПЗ), що підтверджує існуючу точку зору щодо омолодження контингенту із злоякісною патологією.

Статистичні характеристики для змінної «вік» розраховані програмою з пакету SPSS (табл. 1).

З відомих позицій особливе значення в дослідженні надавалось вивченню рівня t-ПСА. Показник не має загальноприйнятого порогового або граничного значення, крім того він є органоспецифічним. Тому у багатьох хворих на РПЗ може бути низький рівень ПСА у сироватці крові і, навпаки, при рівнях ПСА > 20 нг/мл можуть виявлятися доброякісні зміни ПЗ, що пов’язано з її великим об’ємом. Підозра на наявність РПЗ повинна виникати, якщо рівень ПСА вище величин, прийнятих за норму у пацієнтів похилого і старечого віку.

Середнє значення t-ПСА у обстежених склало 12,19±0,62 нг/мл. Його рівень у сироватці крові коливався від 2,7 до 39,2 нг/мл (рис. 3).

При аналізі виду розподілу рівня t-ПСА виявлено, що він відрізнявся від нормального, тобто, сила впливу окремих значень величин, за рахунок яких формується середнє, є суттєвою. Медіана рівня t-ПСА склала 13,0 нг/мл, 25% про-центиль - 6,36 нг/мл, 75% - 16,35 нг/мл. Отримані дані пояснюються певним чином тим, що в групі перебували хворі як з РПЗ, так і ДГПЗ. Тому в ході дослідження проаналізовано величини показника залежно від діагнозу і виявлено суттєві відмінності (рис. 4). Всі величини, що порівнюються, а саме середні значення, верхні і нижні межі, медіани, міжквартильний розмах практично удвічі більші у разі РПЗ. Наведені дані свідчать про високу чутливість даного показника як критерію диференційної діагностики РПЗ/ДГПЗ і підтверджують його провідне місце серед доступних у практичній урології.

Статистичні характеристики для змінної t-ПСА розраховані програмою з пакету SPSS (табл. 2).

Клінічна цінність ПСА значно зростає при визначенні різних його форм, співвідношення яких відповідає характеру патологічного процесу в ПЗ. Так, в нормі, вміст вільної форми складає близько 10% від загальної кількості антигену. Частка вільної фракції ПСА в сироватці крові при РПЗ, як правило, значно нижча, порівняно з часткою f-ПСА при доброякісному процесі.

Середні значення f-ПСА дорівнювали 1,26±0,06 нг/мл. Його рівень у сироватці коливався від 0,2 до 4,8 нг/мл (рис. 5).

При аналізі виду розподілу рівня f-ПСА встановлено, що він відрізнявся від нормального. Медіана рівня вільного ПСА склала 1,05 нг/мл, 25% процентиль - 0,68 нг/мл, 75% -1,72 нг/мл.

Розподіл значень f-ПСА шляхом побудови коробочних діаграм залежно від діагнозу вказує, що отримані дані очікувані, оскільки, як відомо, фракція f-ПСА має тенденцію до зниження при РПЗ і своє клінічне значення проявляє при визначенні коефіцієнта (рис. 6). Наявність екстремальних викидів при РПЗ може бути розцінена як артефакти.

Статистичні характеристики для змінної f-ПСА розраховані програмою з пакету SPSS (табл. 3).

За даними ПРД пальповані пухлини ПЗ визначались у достовірно більшої кількості хворих (критерій хі-квадрат): 96 (54,2±3,7% випадках), у 81 (45,8±3,5%) - вузлових змін не було (р<0,05). При ТРУЗД, яке дозволяє підвищити рівень діагностики, пухлини візуалізувались у 112 (63,3±3,2%) хворих, не визначались - у 65 (36,7±2,9%). У 21 (25,9±2,1%) із 81 хворого з непальпованими пухлинами РПЗ виявлено при ТРУЗД, тобто у кожного четвертого використання ПРД не дозволило запідозрити РПЗ, що підтверджує сумнівність методу для виявлення ранніх форм захворювання. Крім оцінки структури залози за результатами ТРУЗД можливо об’єктивно оцінити форму та розміри цього органа. Визначені наступні середні значення лінійних розмірів: УЗД 1 - 42,13±0,60 мм, УЗД 2 - 43,13±0,75 мм; УЗД 3 - 45,78±0,77 мм. Вони можуть бути зведені до однієї змінної - об’єму ПЗ, який розраховується за загальноприйнятою формулою еліпсоїда.

Середній об’єм ПЗ складав 51,22±2,50% см3 і коливався від 4,00 до 186,09 см3 (рис.7).

Одним із вагомих показників при диференційній діагностиці РПЗ/ДГПЗ є об’єм ПЗ. Значення його розподілу показало, що він відрізнявся від нормального. Медіана для об’єму склала - 42,40 см3, 25% процентиль - 38,02 см3, 75% - 53,45 см3.

Розподіл показника окремо для РПЗ та ДГПЗ вказує, що середні значення об’єму ПЗ при доброякісній гіперплазії суттєво відрізняються від об’єму ПЗ при злоякісному процесі (рис. 8). Це є відомою особливістю, яка широко використовується на практиці. Діаграми при порівнянні вказують на наявність відхилення від нормального розподілу. У разі РПЗ вони пояснюються можливим поєднанням патології. Характер суттєвіших викидів при ДГПЗ є наслідком випадків, коли об’єм залози перевищував у 2-3 рази його середнє значення.

Статистичні характеристики для змінної об’єм ПЗ розраховані програмою з пакету SPSS (табл. 4).

У випадках діагностичного пошуку ранніх стадій пухлин рекомендується використовувати індекси - %f-ПСА та ПСА D як додаткові предиктори. Вони широко застосовуються в клінічній практиці як критерії для диференціальної діагностики ДГПЗ і РПЗ. %f-ПСА дозволяє визначити категорії ризику РПЗ у чоловіків з загальним рівнем ПСА від 4 до 10 нг/мл і негативному результаті пальцевого ректального дослідження. Проте, варто зауважити, що на це співвідношення можуть впливати окремі методологічні (температурний режим) і клінічні фактори (великий об’єм, рівень t-ПСА у сироватці > 10 нг/мл).

Середнє значення %f-ПСА - 14,45±1,20%. Конкретні величини показника коливались від 0,15 до 3,59 нг/мл.

Вид розподілу %f-ПСА у виборці відріз-нявся від нормального. Медіана значення коефі-цієнту склала 11,0; 25% процентиль - 7,40%, 75% - 19,40% (рис. 9).

Різницю в розподілі показника %f-ПСА залежно від діагнозу вказує на значну різницю середніх, медіан, міжквартильного розмаху між величинами, отриманими для РПЗ та ДГПЗ, що є загально відомим фактом (рис. 10).

Статистичні характеристики для змінної f/t-ПСА*100 розраховані програмою з пакету SPSS (табл. 5).

Менші величини логічно характерні для РПЗ і є особливістю патології з огляду на провідне місце складової t-ПСА в системі диференційної діагностики.

Далі прокоментуємо показник ПСА D і зауважимо при цьому, що на диференційно-діагностичне значення його впливає об’єм ПЗ. А з огляду на те, що РПЗ майже у половині випадків зустрічається разом з ДГПЗ, за рахунок якої формується об’єм ПЗ, слід критично його оцінювати і бажано порівнювати з іншими показниками.

Середнє значення ПСА D складало 0,32±0,08%. Його показник коливався від 0,04 до 1,5 нг/мл (рис. 11).

Встановлено, що характер розподілу ПСА D відрізнявся від нормального. Медіана дорівнюва-ла - 0,22; 25% процентиль - 0,13, 75% - 0,45.

У розподілі значення показника ПСА D залежно від встановленого діагнозу також виявлені відмінності. Даний показник, як і %f-ПСА, використовується в диференційній діагностиці. Проте, на відміну від %f-ПСА, його значення (середнє, медіани, міжквартильний розмах), як правило, більші (рис. 12). Виходячи із складових, які його визначають (t-ПСА, об’єм ПЗ), вище відмічене є цілком закономірним, а більш суттєві відхилення при РПЗ вказують на вищі значення величин t-ПСА у таких хворих, а при ДГПЗ - об’єму.

Статистичні характеристики для змінної ПСА-D розраховані програмою з пакету SPSS (табл. 6).

Здається очевидним, що чим більше факторів використовується для прогнозування за-хворювання, тим краще. Разом з тим, відомо, що збільшення їх кількості тільки на перший погляд підвищує точність прогнозу. Адже багатофакторність при неоднозначній інформаційній спрямованості не тільки ускладнює прогнозування, але й погіршує його.

Вихідними змінними у нашому випадку були лише об’єктивні дані, які є економічно виправданими і доступними в широкій клінічній практиці. Вони включали: вік, рівні t-ПСА, f-ПСА, три лінійні розміри ПЗ при проведенні ТРУЗД (L, B. H) у мм або розрахований її об’єм у см3; співвідношення - f-ПСА і ПСА D. За наведеними даними інформаційному аналізу піддано шість факторів.

Деякі статистичні показники у таблицях 1-6 (дисперсія, асиметрія, ексцес) вказують на те, що розподіл змінних мав певні відхилення від нормального для діагнозів РПЗ/ДГПЗ. Ме-діани і середні величини показників відрізняються, що обµрунтовує необхідність виконання перевірки використаних змінних на вид їх розподілу за одновибірковим критерієм Колмогорова-Смирнова з пакету програм SPSS (табл. 7).

Оцінюючи отримані дані, підкреслимо, що відхилення від нормального розподілу вважається суттєвим, якщо значимість Монте-Карло (2-дво-бічна) p<0,05; у даному випадку це стосується змінних t-ПСА, об’єм ПЗ, f/t-ПСАґ100%, та ПСА-D. Тому для подальшого їх аналізу та побудови прогностичних тестів на наступному етапі дослідження був використаний метод бінарної регресії.

Для перевірки гіпотези про те, що групи РПЗ і ДГПЗ статистично значимо відрізняються одна від одної, був використаний непараметричний критерій Манна-Уітні (ранговий). Результати проведеної роботи по опрацюванню відібраних інформаційно значимих факторів подані нижче (табл. 8).

Характеризуючи отримані дані (табл. 8.), слід наголосити на тому, що асимптотична значимість (двобічна) виявилась високозначимою (p<0,001) для чотирьох змінних, а саме: t-ПСА, об’єм ПЗ, f/t-ПСАґ100% та ПСА-D. Це дозволило вибрати їх для побудови прогностичної моделі.

На наступному етапі перевірено ступінь взаємозалежності показників. Це було зроблено з метою виключення ймовірності збільшення малоінформативних ознак з процесу прогнозування. Оцінка ступеня взаємозалежності проводилася за допомогою кореляційного методу. За даними розрахунків був визначений значимий кореляційний зв’язок між показниками f-ПСА та %f-ПСА (r=0,91, p<0,05) та між Об’єм ПЗ та ПСА-D (r=0,89, p<0,05). Отримані дані можна пояснити тим, що показник f-ПСА є складовою показника %f-ПСА та має з ним пряму лінійну функціональну залежність. Таку ж пряму лінійну функціональну залежність має показник об’єм ПЗ як складова ПСА-D. У подальшому для побудови прогностичної моделі були використані два показники: %f-ПСА та ПСА-D.

Вибір цих показників для включення до моделі не випадковий і обµрунтовується також їх клінічним значенням. Встановлено, що шанси на виявлення РПЗ визначаються на підставі підрахунку %f-ПСА. Як правило, відсоткове співвідношення f-ПСА/t-ПСА виявляється нижчим у випадку злоякісного новоутворення ПЗ. У свою чергу ПСА-D, яка виражає математичну залежність рівня t-ПСА від об’єму ПЗ, базується на тому, що кількість епітеліальних клітин в ПЗ, відповідальних за продукцію антигену, знаходиться в певній пропорції із кількістю стромальної тканини.

Це співвідношення, зазвичай, постійне і забезпечує нормальну функцію цього органа. При ознаках РПЗ показник ПСА-D має підвищені значення.

Підсумовуючи, слід зазначити: за допомогою проведеного аналізу, були виявлені найінформативніші і прогностично значимі методи обстеження серед загальноприйнятих і обумовлених відповідними стандартами. Вказані показники стануть елементами моделі для ви-значення показань до проведення біопсії ПЗ та створення калькулятору ризику.