Ю.О. Мицик, Ю.Б. Борис, І.Ю. Дутка, І.В. Дац, С.М. Пасічник, Д.З. Воробець, А.Р. Кучер, Б.Ю. Борис

Променеві біомаркери на основі мультифазної КТ у диференціації нирково-клітинного раку

Вступ. Нирково-клітинний рак (НКР) належить до 10 найбільш розповсюджених злоякісних пухлин у всьому світі [1]. Нині діагностика НКР спрямована не лише на визначення розмірів та поширеності цього злоякісного новоутворення (ЗН), але і на отримання інформації про гістологічний підтип пухлини (а також наявність саркоматоїдного та рабдоїдного компонентів), ступінь диференціації та наявність у її тканинах некротичних змін. Результатом недосконалостей в існуючих діагностичних методиках і алгоритмах є надмірно високий відсоток хворих, яким проведене оперативне лікування при підозрі на НКР, у яких діагностовано доброякісні пухлини за даними кінцевого патологічного аналізу. Так, у 176 хворих з Японії, яким було виконано парціальну нефректомію при підозрі на НКР (при середньому розмірі пухлини 2,3 см, діапазон від 0,3 до 5,8 см), частка доброякісних пухлин становила 11% [2]. У дослідженні Link et al., понад 30% пухлин, які мали ознаки злоякісності за даними променевих методів обстежень, виявились доброякісними після виконання лапароскопічної парціальної нефректомії [3]. Незважаючи на значний прогрес у розвитку променевих методів обстеження, нині достовірно диференціювати НКР від доброякісних пухлин нирок, таких як онкоцитома (ОЦ), ангіоміоліпома (АМЛ) з низьким вмістом жиру чи папілярна аденома (ПА) нирки, а також точно діагностувати різні гістологічні підтипи та ступінь диференціації цього ЗН, практично неможливо, що створює серйозну клінічну дилему (4). У зв’язку з цим в останні роки інтерес дослідників сфокусований на визначенні ролі променевих біомаркерів НКР на основі УЗД, КТ, МРТ та радіонуклідних методів дослідження для діагностики та прогнозування перебігу цього захворювання. Проте, жоден із вивчених біомаркерів не був валідований і не набув широкого застосування у зв’язку із невеликою доказовою базою або/та недостатньою точністю [5-7]. В одній з наших попередніх робіт ми проводили вивчення променевих біомаркерів на основі КТ для диференціації малих ниркових новоувторень [8], тому в цьому дослідженні представлені пухлини розміром > 4 см у найбільшому вимірі.

Мета дослідження: визначення ефективності застосування променевих біомаркерів НКР на основі даних мультифазної КТ для диференційної діагностики даної патології.

Матеріали і методи дослідження. Дослідження було дозволено етичною комісією Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького та проходило впродовж 2013-2018 рр. До ретроспективного дослід-ження увійшли 120 хворих із солідними пух-линами нирок, яким з цього приводу було виконано нефректомію із подальшим патоморфологічним аналізом, серед них - 84 (70,0%) па-цієнти з НКР, 14 (11,67%) хворих із перехідно-клітинною карциномою (ПКК) ниркової миски та 22 (18,33%) випадки доброякісних пухлин нирок (8 з ОЦ, 7 з АМЛ та 7 з ПА). Критерії включення до дослідження були наступні: дорослий вік хворого; розмір пухлини нирки,за даними променевих обстежень > 4 см у най-більшому вимірі; відсутність протипоказань до проведення КТ, таких як: алергія на контрастний агент, виражена ниркова чи печінкова недостатність, маса тіла понад 150 кг, клаустрофобія, вагітність; наявність показів до проведення крос-секційних обстежень, таких, як КТ або вже існуючих результатів цих обстежень на електронних носіях чи в електронній базі даних. Комп’ютерна томографія виконувалась за допомогою мультиспірального комп’ютерного томографа BrightSpeed 16 (General Electric®, США). Як контрастну речовину застосовували йопромід або йогексол у розрахунку 1-1,2 мл на 1 кг маси тіла, який внутрішньовенно вводили за допомогою автоматичного інжектора контрасту Dual Shot alpha 7 (Nemoto®, Японія). Побічних реакцій після введення контрастної речовини у жодному випадку не спостерігалось. Обстеження проводилось натще, після споживання 1,5 рідини впродовж 12 годин перед скануванням. Для сканування черевної порожнини і таза, при положенні хворого лежачи на спині, використовуючи рекомендований виробником протокол із наступними параметрами:

- спіральна щільність = 5,0 мм;

- крок = 1,375:1;

- швидкість = 27,50 мм/оберт;

- інтервал = 5,0 мм;

- кут нахилу гентрі = 80,0 °;

- FOV = 46х46 см;

- kV = 130;

- mA = 350;

- загальна доза = 6-16 мЗв;

- загальний час обстеження - в середньо-му 8 хвилин.

До дослідження не входили хворі з інфекціями сечовивідних шляхів, із двостороннім чи множинним пухлинним ураженням нирок та вираженою нирковою недостатністю. До включення в дослідження у жодного хворого черезшкірна пункційна біопсія чи будь-яке лікування пухлини нирки не проводилось. Нами були співставлені дані патоморфологічних висновків із даними мультифазної КТ.

Нами були проаналізовані показники променевої щільності (інтенсивності сигналу) пухлини нирки та нормальної ниркової паренхіми, які були отримані під час кожної з фаз мультифазної КТ. У всіх випадках проводили кількісне вимірювання атенуації над ділянкою новоутворення: на анатомічно відповідних між собою преконтрастних зображеннях (ПКЗ) та зображеннях отриманих впродовж кортико-медулярної фази (КМФ), нефрографічної фази (НФ) і екскреторної фази (ЕФ), розміщуючи область зацікавлення (ОЗ) над ділянкою пухлини, ретельно повторюючи її контур (оминаючи ділянки некрозу або кістозних включень при солідних варіантах), реєстрували променеву щільність тканин новоутворення в HU. У випадку вираженої гетерогенності новоутворення, ОЗ розташовували над ділянкою із найвищим значенням променевої щільності. Таким чином для кожної пухлини проводили триразове вимірювання, після чого на основі отриманих даних вираховували середнє арифметичне.

При проведенні КТ, для отримання референтних значень ІС нормальної ниркової паренхіми, ОЗ розміром у середньому 1,5±0,4 см розташовували над паренхімою неураженої нирки відібраних хворих без ниркової патології (n=30), які проходили КТ-обстеження черевної порожнини з контрастом при підозрі на захворювання поза межами сечовидільної системи, після чого виконували реєстрацію показників променевої щільності. Вказаним методом проводили триразові виміри, після чого з отриманих даних вираховувалось середнє арифметичне. Хворі із НКР увійшли до основної групи, пацієнти із ПКК ниркової миски - до першої групи порівняння, особи з доброякісними пухлинами нирок - до другої групи порівняння, а особи без ниркової патології - до групи контролю.

Для роботи із КТ-зображеннями використовували програмні пакети RadiAnt DICOM Viewer 4.0.3 та eFilm Workstation 4.1.0. Для підтвердження наявності статистичних відмінностей у середніх значеннях інтенсивності сигналу (ІС) між групами хворих вирішувалося завдання перевірки нульової гіпотези про відсутність різниці у зазначених показниках, при рівні значущості Ј0,05. Для досягнення цієї мети використовувався диспер-сійний аналіз - analysis of variance (ANOVA). Чутливість, специфічність та точність методу розраховувались за допомогою ROC-аналізу. Для статистичної обробки отриманих у ході дослідження результатів використовувались програмні пакети Microsoft Excel 2016 та IBM SPSS Statistics 22,

Результати та їх обговорення. Середній вік хворих із пухлинами нирок становив 58,86± 8,25 року. Середній розмір новоутворення складав 7,46±2,83 см (від 4,05 до 12,95 см). Середній розмір новоутворень у хворих із НКР був 7,57±2,67 см (від 4,10 до 12,95 см); пацієнтів із ПКК ниркової миски - 5,65±2,40 см (від 4,25 до 6,95 см); та хворих із доброякісними пухлинами нирок - 6,18±2,39 см (від 4,15 до 8,85 см).

При аналізі ІС пухлин на преконтрастних зображеннях, а також зображеннях кортико-медулярної, нефрографічної та екскреторної фаз КТ в основній, порівняння та в контрольній групах, нами було отримано відмінності у променевій щільності як пухлин, так і нормальної ниркової паренхіми (рис. 1).

Враховуючи, що у виявленні НКР найбільш інформативними є кортико-медулярна та нефрографічні фази КТ, отримані дані є неочікуваними, проте зрозумілими, оскільки тривалість «вимивання» контрастних речовин із тканин пухлини залежить від цілої низки факторів, таких, як ступінь макро- та мікроваскуляризації, особливості гістологічної архітектури, і які значно відрізняються при НКР, ПКК ниркової миски та доброякісних пухлинах нирок. Так, за нашими даними, найвища середня інтенсивність сигналу на КТ-зображеннях екскреторної фази спостері-галась у контрольній групі (85,52±11,34 HU), а найнижча - у групі із ПКК ниркової миски (37,33±5,75 HU), різниця між ними складала р<0,001. Середнє значення променевої щільності НКР становило 71,69±10,26 HU і також статис-тично достовірно відрізнялось від інших груп (р<0,001). У групі із доброякісними пухлинами нирок даний показник складав 60,0±14,36 HU, а різниця його між іншими групами була р<0,001. Зображення кортико-медулярної та нефрографічної фаз також добре характеризували різні групи, проте, у першому випадку не було суттєвої різниці у середніх значеннях інтенсивності сигналу між ПКК ниркової миски та доброякісними пухлинами нирки (р=0,109), а в другому - такої різниці не було між НКР та доброякісними пухлинами (р=0,993) (табл. 1).

Було встановлено, що середні значення інтенсивності підтипів НКР найбільше відрізнялись між собою на зображеннях кортико-медулярної фази: найвищий цей показник був при папілярному гістологічному підтипі НКР (118,66±9,17 HU), посередній при конвенційному (107,99±26,68 HU), та найменший - при хромофобному НКР (86,60±13,08 HU), що пояснюється відмінностями у здатності накопичувати контрастні речовини та гістологічною архі-тектурою цих пухлин. На КТ-зображеннях кортико-медулярної фази ми спостерігали статистично достовірну відмінність у середніх значеннях інтенсивності сигналу між підгрупами із скНКР та хрНКР (р=0,005) та пНКР і хрНКР (р<0,001), проте, такої різниці не було між підгрупами із конвенційним і папілярним гістологічними варіантами пухлини (р=0,223) (табл. 2).

Як видно на рис. 2, діапазон значень скНКР був найбільш широким (а пікові значення - найвищими) серед інших підтипів НКР, що ми пов’язуємо зі значною варіабельністю у мікроваскуляризації даного гістологічного варіанта пухлини.

На КТ-зображеннях різних фаз ми спостерігали значні відмінності у показниках променевої щільності конвенційного НКР високого та низького ступенів за Fuhrman. Пухлини низького ступеня мали достовірно вищі значення у порівнянні із високим на знімках КТ всіх фаз. Так, на КТ-зображеннях кортико-медулярної фази, середня ІС світлоклітинного НКР низького ступеня за Fuhrman становила 123,97± 24,06 HU та достовірно відрізнялася від даного показника у підгрупі із скНКР високого ступеня (90,10±16,11 HU, р<0,001). Проведений намистатистичний аналіз не виявив достовірних відмінностей у середніх значеннях як інтенсивності сигналу, так і відношення променевої щільності пухлини до нормальної ниркової паренхіми папілярного НКР високого та низького ступенів за Fuhrman на жодній із фаз КТ (р>0,05).

При виконанні ROC-аналізу було встановлено, що при диференціації НКР від інших пухлин нирок інтенсивність сигналу пухлини вимі-ряна з КТ-зображень екскреторної фази при пороговому значенні 54,80 HU демонструвала чутливість та специфічність відповідно 98,8% та 69,4% (AUC=0,844, 95% ДІ=0,746-0,942, р<0,001) (рис. 3).

Диференціація НКР від доброякісних пухлин нирок була можливою із дещо гіршими показниками, найбільш оптимальні з яких були отримані при застосуванні інтенсивності сигналу пухлини виміряною на КТ-зображеннях екскреторної фази: при граничному значенні 61,84 HU чутливість та специфічність складали відповідно 79,8% та 63,6% (AUC=0,745, 95% ДІ=0,599-0,891, р<0,001).

При диференціації конвенційного від неконвенційного НКР, із відносно невисокими показниками тесту, найкращі з яких були отримані при використанні інтенсивності сигналу пухлини нефрографічної фази при пороговому значенні 79,39 HU становили відповідно 71,7% та 54,8% (AUC=0,718, 95% ДІ=0610-0,826, р=0,001). У той же час для диференціації папілярного від хромофобного гістологічного підтипу НКР найбільш ефективною була кортико-медулярна фаза: застосування граничної величини 90,57 HU дозволяло отримати тест із 100%-вою чутливістю, 73,3%-вою специфічністю та високою точністю (AUC=0,983, 95% ДІ=0,946-1,0, р<0,001).

У диференціації світлоклітинного НКР низького ступеня від високого за Fuhrman найкращі показники тесту було досягнуто за умов використання променевої щільності пухлини виміряної з КТ-зображень нефрографічної фази: при пороговому значенні 87,78 HU було отримано високоточний тест: чутливість - 100%, специфічність - 90,9%, AUC=0,969 (95% ДІ=0,922-1,0, р<0,001) (рис. 4, 5).

Висновок

Застосування променевої щільності пухлини, визначеної за допомогою мультифазної КТ у якості діагностичного променевого біомаркера солідного НКР, є цінним клінічним інструментом у диференціації даної патології, гістологічних підтипів пухлини та її ступенів за Fuhrman. Диференціація НКР від інших пухлин нирок на основі інтенсивності сигналу пухлини, виміряної з КТ-зображень екскреторної фази при пороговому значенні 54,80 HU, можлива із 98,8%-вою чутливістю, 69,4%-вою специфіч-ністю та високою точністю методу (AUC=0,844). Негативною стороною методу є відносно велике променеве навантаження на хворого.