В.С. Сакало, О.А. Черниченко, Ю.М. Бондаренко, А.В. Сакало, В.В. Мрачковський, П.Г. Яковлев, Ю.Ю. Куранов, Д.І. Ковальчук

Порушення мінеральної щільності кісток у хворих на місцевопоширений рак передміхурової залози, що отримують гормонотерапію

Рак передміхурової залози (РПЗ) - одне з найбільш поширених онкологічних захворювань у чоловіків, яке займає 4 місце серед всієї онко­логічної патології у чоловіків і перше - серед он­коурологічних захворювань [1]. Незважаючи на вдосконалення методів діагностики, близько 2/3 пацієнтів на момент встановлення діагнозу мають місцевопоширений РПЗ [2]. Андроген­супресивна терапія (АСТ), яка досягається дво­бічною орхіектомією (ДО) або призначенням агоністів лютеїнізуючого гонадотропного релі­зінг гормону (ЛГ-РГ) є основою у лікуванні міс­цевопоширеного РПЗ [2]. Використання АСТ підвищує виживаність хворих на РПЗ [3, 4], але з часом призводить до втрати мінеральної щіль­ності кісток (МЩК), що, у свою чергу, знижує якість життя даних пацієнтів [5]. Більше 70% па­цієнтів на РПЗ є старшими за 65 років, які пе­ребувають у групі ризику остеопорозу чи пато­логічного перелому [6]. Зниження маси корти­кального шару кістки починається в 35-40 років, трабекулярного - значно раніше. Втрата кіст­кової щільності у чоловіків починається при­близно з 50 років зі швидкістю 0,4 - 1,2% на рік і до 85 років дефіцит МЩК становить 20% компактного шару кістки і 35% трабекулярного [7, 8]. Під час АСТ тестостерон і естрогени зни­жуються до субнормальних рівнів. Дані гормони необхідні для підтримання сталості кісткової маси, тому що вони викликають анти-апоптозні ефекти на остеобласти та остеоцити і про-апоп­тозну дію наостеокласти [9].

Мета дослідження полягала в оцінці впли­ву АСТ наметаболізм кісткової тканини.

МАТЕРІАЛИ ТАМЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Спостерігали 70 хворих на місцевопоши­рений РПЗ. Двобічна орхіектомія (ДО) виконана у 24 (1 група), аналоги ЛГ - РГ отримували 46 хворих (2 група). Тривалість АСТ склала від 1 до 5 років. Контрольна група (3 група) складалася з 30 чоловіків відповідного віку без онкопатології зі сторони ПЗ. Середній вік хворих складав 64,7±5,5 років (р = 0,15). Крім загальноклінічних методів обстеження проводили визначення рівня загального тестостерона (Т), загального ПСА, па­ратгормону (ПТГ), лужної фосфатази (ЛФ).

Для виключення метастазування РПЗ у кістки 95% хворих була виконана радіоізотопна остеосцинтиграфія. Хворих наРПЗ зметастазами не включали в дослідження. Всім пацієнтам ви­конана рентгенографія грудного і поперекового відділів хребта у 2-х проекціях з метою виявлен­ня деформацій та компресійних остеопоротичних переломів хребців. Для визначення МЩК була виконана рентгенівська остеоденситометрія (РО) поперекового відділу хребта і проксимального відділу однієї зі стегнових кісток.

Статистичну обробку даних проводили з використанням загальноприйнятих критеріїв за допомогою програми Statistica 5.5 та програми MS Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Рентгенографія грудного і поперекового відділів хребта у 2-проекціях виявила остеопо­ротичні деформації хребців у 16 хворих на РПЗ. У одного хворого деформація була розцінена як остеопоротичний перелом хребця. Деформації виявлені 11 (45,8%) хворих 1-ої групи і у 5 (10,9%) 2 групи. Перелом хребця виявлений у 1­ого хворого, що переніс ДО, причому операція виконувалась 5 років тому. Таким чином, де­формації хребців частіше виявляли у хворих, яким виконували ДО. У контрольній групі де­формацію хребців виявлено у 2 хворих (6,7%) без наявних остеопоротичних переломів.

РО поперекового відділу хребта і прокси­мального відділу однієї зі стегнових кісток ви­явила остеопороз у 28 (40,3 %) пацієнтів, остео­пенію - у 36 хворих (59%) іу 6 (8,7%) хворих патології кісткової тканини даний метод не ве­рифікував. У контрольній групі остеопороз був діагностований у 2 (6,7%) пацієнтів, остеопенія виявлена у 7 (23,3%) і 21 (70,0%) хворих мали нормальну МЩК (P < 0,01).

Характер терапії впливав на метаболізм кісткової тканини: остеопороз виявлений у 13 хворих з 1-ої (54,2%), і 14 (30,4%) із 2-ої групи. Остеопенію діагностували у 9 (37,5%) хворих 1­ої і 28 (60,9%) другої групи. Нормальна МЩК була у 6 хворих: у 2 (8,3%) з 1-ої та у 4 (8,7%) з 2-ої групи.

Тривалість терапії хворим на РПЗ мала достовірний вплив на частоту розвитку у них остеопорозу. Більше половини діагностованих випадків остеопорозу припадали на пацієнтів з тривалістю андрогенної блокади 3 роки і більше (67,3%). У I групі остеопороз виявлений у 4 (16,7%) хворих з тривалістю депривації до 3 ро­ків, іу 9 (37,5%) - понад 3 років. У 2 групі ос­теопороз виявлений у 5 (11,0%) хворих з трива­лістю терапії до 3 років, іу 9 (19,6%) - понад 3 років.

Загальний Т був зниженим у всіх хворих. У пацієнтів, які отримували терапію ЛГ-РГ рівень загального Т коливався від 0,6 до 1,4 нмоль/л (при нормі від 12,0 до 38,0 нмоль/л) і в серед­ньому склав 1,1 ± 0,3 нмоль/л. Рівень загального Т у хворих, що перенесли ДО коливався від 0,2 до1,0 нмоль/лісклаввсередньому0,6 ± 0,2 ммоль/л. Загальний Т у пацієнтів контрольної групи ста­новив від 7,4 до 36,9 нмоль/л і середнє його значення було 17,1 ± 4,8 ммоль/л. Таким чином, Т був знижений до субпорогових значень у всіх хворих на РПЗ. Доцільно зауважити, що у пацієнтів, які перенесли ДО рівень зального Т був дещо нижчий (в середньому на 0,5 нмоль/л), ніж у пацієнтів, які отримували ЛГ-РЛ. Вияв­лено, що у хворих з остеопорозом рівень Т був менший, ніж у хворих з остеопенією та нор­мальною МЩК. У пацієнтів з остеопорозом рівень загального Т склав 0,5 ± 0,03 нмоль/л, з остеопенією - 0,8 ± 0,03, з нормальною МЩК - 1,1 ± 0,09 нмоль/л (p < 0,05). У контрольній групі так само відмічали більш низькі показники за­гального Т крові у пацієнтів з діагностованим остеопорозом. Рівень Т у них склав в середньому 12,3 ± 2,1 нмоль/л, у пацієнтів з остеопенією - 16,4 ± 2,8 нмоль/л і у пацієнтів з нормальною МЩК - 24,4 ± 3,2 нмоль/л.

Рівень ПТГ у більшості хворих РПЗ був у межах норми (8-24 нг/мл) і складав в середньому 19,2 ± 2,5 нг/мл, але у 4 хворих (5,7%) цей по­казникбувнезначновищенорми - 26,3 ± 0,8 нг/мл. Середнє значення ПТГ у групі консервативної терапії склало 18,2 ± 1,8 нг/мл, і у хворих після орхектомії - 21,1 ± 1,4 нг/мл. Підвищення ПТГ було виявлено у 4 пацієнтів з РПЗ, причому у всіх цих хворих діагностовали остеопороз. Один хворий був з групи, яка отримувала консерва­тивну терапію і 3 хворих, які перенесли орхіек­томію. У пацієнтів РПЗ з встановленим остеопо­розомсереднійрівеньПТГсклав 22,8 ± 3,4 нг/мл, у хворих з остеопенією 18,8 ± 1,7 нг/мл, у хворих з нормальною МЩК - 16,8 ± 2,1 нг/мл. У кон­трольній групі середній рівень ПТГ був 16,2 ± 2,2 нг/мл, причому у пацієнтів, у яких був виявлений остеопороз цей показник становив 19,3 ± 1,6 нг/мл, з виявленою остеопенією - 16,6 ± 1,7 нг/мл, з нормальною МЩК - 14,1 ± 2,0 нг/мл.

Рівень ЛФ в крові знаходився в межах норми у всіх пацієнтів, але його середній рівень дещо відрізнявся: у 1-їй групі склав 52 МЕ/л, у 2­ій - 46 МЕ/л, у контрольній - 38 МЕ/л. При цьому спостерігалося зростання рівня ЛФ на 25% за 6 місяців і на 30% за рік в обох групах АСТ.

Літній вік у чоловіків є фактором ризику остеопорозу внаслідок зниження рівня загаль­ного тестостерону крові. Гіподинамія, зниження споживання кальцію посилюють дану патологію. Андрогенна депривація у хворих на рак перед­міхурової залози, здійснювана шляхом двобічної орхіектомії або призначенням аналогів ЛГ-РГ призводить до зниження мінеральної щільності кісткової тканини [10]. Втрата мінеральної щіль­ності кісток відбувається зі швидкістю, більшу за фізіологічну, що викликає остеопоротичні де­формації та переломи хребців. Тривалість андро­генної депривації впливає на частоту розвитку остеопорозу і на швидкість втрати мінеральної щільності кісток. Більш тривала андрогенна блокада підвищує ризик розвитку остеопорозу і швидкість втрати кісткової тканини. Незважаючи на несуттєві відмінності в рівні тестостерону у хворих на рак передміхурової залози, які пе­ренесли кастрацію і отримують аналоги ЛГ-РГ, у пацієнтів, які перенесли орхіектомію, остеопороз зустрічається з більшою частотою, в порівнянні з хворими з аналогічною тривалістю андрогенної депривації, досягнутої консервативним шляхом [11]. Остеопороз у хворих, які перенесли орхіек­томію, протікає у важчій формі, у них частіше виявляються остеопоротическі деформації та пе­реломи хребців [12]. На фоні збіднення кісткової тканини відбувається активація лужної фосфа­тази, яка є маркером остеопорозу. Вважаємо, що перед призначенням гормональної терапії хво­рим слід оцінити стан скелету шляхом денси­тометрії з метою визначення початкової міне­ральної щільності кісток. Хворим з діагносто­ваним остеопорозом показана терапія, спря­мована на відновлення щільності кісткової тка­нини препаратими кальцію та бісфосфонатами. Необхідно проводити динамічне дослідження стану кісткової тканини у хворих на рак перед­міхурової залози, що отримують андрогенну де­привацію. Хворим з тривалістю андрогенної бло­кади більше 3 років і пацієнтам у віці 70 років і старших у зв'язку з великим ризиком розвитку остеопорозу доцільно призначати профілак­тичний прийом препаратів кальцію, навіть при нормальному стані кісткової тканини. Врахо­вуючи, що двобічна орхіектомія призводить до більш раннього розвитку остеопорозу та більшої швидкості втрати кісткової маси, з метою андро­генно-супресивної терапії по можливості слід застосовувати аналоги ЛГ-РГ.

ВИСНОВКИ

1. Андроген-супресивна терапія у хворих на рак передміхурової залози, здійснювана шляхом двобічної орхіектомії або призначенням аналогів ЛГ-РГ призводить до зниження мінеральної щільності кісток. Втрата кісткової щільності вик­ликає остеопоротичні деформації та переломи хребців. Тривалість андрогенної блокади збіль­шує частоту розвитку остеопорозу та швидкість втрати мінеральної щільності у кістках.

2. У пацієнтів, які перенесли кастрацію осте­опороз, деформації та переломи хребців зустрі­чається з більшою частотою в порівнянні з хворими, які отримують аналоги ЛГ-РГ. Осте­опороз та остеопенія частіше виявляється у хво­рих з низьким рівнем тестостерону крові. Збіль­шення рівня паратгормону та лужної фосфатази корелює з тривалістю андрогенної блокади. Дані маркери кісткового обміну підвищені найбільше у хворих, які перенесли двобічну орхіектомію.