А.В. Руденко, С.П. Пасєчніков, М.В. Мітченко, О.М. Корніліна, В.В. Третяк

Оцінка ефективності комбінованої терапії жінок, хворих на гострий неускладнений пієлонефрит, за наявності інфікованості молікутами сечових та статевих шляхів. Повідомлення 1. Клініко-мікробіологічні дослідження

Вступ. В останні роки інфекційно-запальні захворювання сечової системи, у тому числі гострий пієлонефрит (ГП), посідають одне з провідних місць серед урологічних захворювань. Абсолютну перевагу серед хворих мають жінки дітородного віку. Щодо населення України, то за даними на 2015 р. поширеність та захворюваність на інфекції нирок були на рівні 1343,7 на 100 тис. дорослого населення працездатного віку, з встановленим вперше діагнозом - 214,3 випадку, част-ка хронічного пієлонефриту становила 1205,0 [15]. Інфекційні збудники, які є основною причиною виникнення пієлонефриту, проникають у нирки гематогенним шляхом або з інфікованих сечового міхура та геніталій жінки, тому пієлонефрит провокують усі захворювання, які порушують уродинаміку і створюють сприятливі умови для розмноження в нирці патогенних мікроорганізмів [5]. Інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), ініціюють, ускладнюють та обтяжують перебіг основного захворювання [18].

Чинниками запального процесу в нирках та сечостатевих органах можуть бути одні й ті ж мікроорганізми, тропні до слизових оболонок як сечовивідних, так і статевих шляхів. Із сечі хворих виділяють переважно ентеробактерії (кишкову паличку, клебсієлу, ентеробактер, протеї) та стафілококи. У той же час суттєву роль як чинників запального процесу в сечових шляхах та нирках відіграють молікути (уреаплазми та мікоплазми) [4, 8]. Нами було доведено, що Mycoplasma hominis та Ureaplasma spp. викликають запальні захворювання як сечових, так і статевих органів у жінок [3, 13, 14, 16].

Враховуючи вищенаведене, цілком логічним є твердження, що кінцевий результат зусиль лікування хворих на запальні процеси нирок та сечостатевих органів напряму залежить від допоміжних заходів, що спрямовані на ерадикацію класичних бактерій, міко- та уреаплазм не тільки із сечових шляхів, а й зі статевих, забезпечуючи тим самим профілактику рецидивів ГП. Реальні заходи щодо покращення якості та ефективності спеціалізованої допомоги жінкам, хворим на гострий неускладнений пієлонефрит (ГНП), більшою мірою пов’язані із санацією сечових та статевих шляхів від збудників ІПСШ, у першу чергу - молікутів (мікоплазм та уреа-плазм). У терапії сечостатевого мікоплазмозу та уреаплазмозу застосовують антибіотики групи тетрациклінів або макролідів [10].

Обµрунтованим, таким чином, є посилення стандартної емпіричної антибактеріальної терапії, згідно з протоколами ведення хворих на ГП, додатковою антимікробною терапією гінекологічної спрямованості та імунотерапією із застосуванням комплексу пробіотиків та імунобіологічних препаратів, оскільки неефективність антибіотикотерапії (АБТ) часто обумовлена зростанням вірулентності мікрофлори, розвитком антибіотикорезистентності бактерій, реінфекцією новим збудником, зниженням імунологічної реактивності організму, у тому числі, на тлі дисбактеріозу [1]. Застосування пробіотиків при комплексному лікуванні хворих на ГП не лише сприятливо впливає на ферментативну та моторну активність шлунково-кишкового тракту, попереджає розвиток порушення мікробіоценозу людини і дисбіозу, а й чинить детоксикаційну дію і дозволяє поліпшити результати лікування внаслідок його імунокоригуючої дії на основні ланки імунітету [6]. Показано, що використання пробіотиків (біовестину, бактиспорину, біоспорину) у хворих на пієлонефрит нівелює шкідливий вплив антибактеріальних засобів, сприяє санації нижніх сечових шляхів, більш швидкому загоєнню післяопераційної рани, скороченню післяопераційного періоду у 72,2% хворих [7, 11]. Для лікування та профілактики інфекцій сечових та статевих шляхів застосовують також пероральні й вагінальні форми лактобацил [2]. Окремі роботи демонструють позитивний вплив на перебіг бактеріального вагінозу та ряду інфекцій сечових шляхів (ІСШ) інтравагінального введення пробіотиків, що сприяло зниженню мікробного числа патогенних мікроорганізмів, запобігало їх адгезії до слизових оболонок урогенітального тракту [19]. Механізм дії пробіотиків на слизову вагіни має багатофакторний характер і обумовлений продукцією молочної кислоти, антимікробних пептидів, перекису водню, синтезом IgA, протизапальних цитокінів, біосурфактантів та колаген-пов’язуючих білків.

Наша увага була зосереджена на препараті Біоспорин виробництва фірми «Біофарма» (Україна). До складу препарату входять живі ліофілізовані мікробні культури Bacillus subtilis та Bacillus lisheniformis. Останні проявляють високу антагоністичну активність по відношенню до патогенних та умовно патогенних бактерій, грибів роду Candida і сприяють нормалізації кишкової мікрофлори (як якісного, так і кількісного складу), володіють також антивірусною активністю за рахунок здібності синтезувати a-2 інтерферон. Препарат за рахунок здібності впливати на вміст молекул середньої маси сприяє зниженню ендогенної інтоксикації організму хворих на ГП.

Для одночасної терапії гострого пієлонефриту та запальних захворювань жіночих геніталій, інфікованих молікутами, нами запропоновано застосування, крім стандартної емпіричної антимікробної терапії, додаткової терапії доксицикліном. Лікування доповнено призначенням пробіотику Біоспорин та специфічних імуно- глобулінів людини проти мікоплазм та уреа-плазм після антибактеріальної терапії.

Мета дослідження: визначити ефективність лікування жінок, хворих на гострий неускладнений пієлонефрит (ГНП), при застосуванні комбінованої терапії інфекцій сечових шляхів та запальних захворювань геніталій, обумовлених мікоплазмами, уреаплазмами й асоціацією з класичними бактеріальними збудниками.

Матеріали і методи дослідження. Дослідження проведено у відділі запальних захворювань та лабораторії мікробіології, вірусології та мікології ДУ «Інститут урології НАМН України». Інфікованість сечових та статевих шляхів вивчена у 246 жінок репродуктивного віку, хворих на гострий неускладнений пієлонефрит, із застосуванням комплексу культурального, культурально-ферментативного та молекулярно-генетичного досліджень біологічного матеріалу. Із них 93 жінки (середній вік 29,5±1,6 року) брали участь у подальшому дослідженні.

На першому етапі лікування всіх хворих на ГНП проводилось в урологічному стаціонарі і передбачало емпіричну антибактеріальну терапію згідно з протоколом ведення хворих на ГП [17]: цефтриаксон по 1,0 г на добу внутрішньом’язово, протягом 5 діб та ципрофлоксацин перорально по 0,5 г 2 рази на добу протягом 10 діб. На другому етапі 34 пацієнтки (при виявленні молікутів) отримували додаткове лікування у гінеколога і склали дослідну групу (група 1). Амбулаторне лікування у гінеколога: доксициклін по 0,1 г перорально 2 рази на добу протягом 9 діб; Біоспорин («Біофарма», Україна) після закінчення курсу доксицикліну - інтравагінально 2 дози 1 раз на добу на ніч, а також перорально по 1 дозі 2 рази на добу протягом 10 діб; імунотерапія препаратами Уреаплазма-Імун або Мікоплазма-Імун («Біофарма», Україна) по 3,0 мл внутрішньом’язово 1 раз на 2 доби протягом 14 діб. Після курсу Біоспорину призначали Лактобактерин («Біофарма», Україна) 1 доза інтравагінально 1 раз на добу на ніч, курс - 5 діб.

Хворі, які не отримували специфічного гінекологічного лікування, були розподілені на дві групи порівняння: 31 пацієнтка, сечові шляхи яких були інфіковані молікутами, склали групу 2; 28 пацієнток, у сечових шляхах яких молікути виявлені не були, - групу 3.

Для оцінки ефективності АБТ, призначеної урологом (відносно сечової інфекції) та надалі гінекологом (відносно молікутів), проводилось контрольне обстеження через 2-4 тижні після закінчення застосування антибіотиків.

Кількість бактерій визначали шляхом посіву біологічного матеріалу (сеча, зіскреби зі слизової оболонки уретри та цервікального каналу, змиви з піхви) на тверді поживні середовища-агари: кров’яний, м’ясо-пептонний, жовточно-сольовий, Ендо або Левіна, Сабуро за Родоманом. Визначали показник мікробного числа кожного з видів бактерій та виділяли чисті культури за наявності асоціацій. Ідентифікацію виділених бактерій проводили за Bergey’s [9]. Визначали молікути (Ureaplasma spp. та Мyсoplasma hominis) одночасно культурально-ферментативним методом (за допомогою тест-систем фірми «Biomerieux» (Франція), модифікованих специ-фічними субстратами, що давало можливість протягом 48 годин визначати кількісне навантаження збудника, провести його ідентифікацію та вивчити чутливість до антибіотиків) та за методом полімеразної ланцюгової реакції з використанням праймерів та обладнання виробництва фірм «ДНК-технологія», «Біоком» та «Амплісенс» (Росія).

Отримані дані опрацьовані статистично на персональному комп’ютері за допомогою програми «STATISTICA, версія 6.1». Обчислювали величини середніх арифметичних величин М та помилку репрезентативності середньої арифметичної m. Використовували параметричний t-критерій Стьюдента. Достовірною вважали різницю між рядами, що порівнювали, з рівнем ймовірності 95% (p<0,05) [12].

Результати та їх обговорення. Комплексна мікробіологічна діагностика дозволила встановити високу інфікованість сечових (91,9±4,0% випадків) та статевих шляхів (84,5±2,3%). Інфікованість більшою мірою спостерігалася за молікутами (68,8±3,0%), що підтверджувало наявність джерела цієї інфекції у статевих шляхах. Класичні бактерії виявлялись у 1,8 разу частіше в сечових шляхах, ніж у статевих (67,5±3,0% проти 37,0±3,1% випадків). Серед бактерій превалювала кишкова паличка: 46,7±3,2% випадків виявлення в сечових та 22,0±2,6% - в статевих шляхах.

Встановлено факт існування вогнищ інфікування молікутами (M. hominis та/або Ureaplasma spp.) сечових та статевих шляхів хворих на гострий неускладнений пієлонефрит жінок - 69,5±2,9% та 67,5±3,0% випадків відповідно. У сечових шляхах молікути частіше спостерігались в асоціації з бактеріями (45,1±3,2% випадків), а в статевих - в монокультурі (44,7±3,2%). Серед молікутів превалювали уреаплазми: 63,8±3,1% в сечових та 62,6±3,1% - у статевих шляхах. Ампліфікація ДНК уреаплазм довела, що переважала U. parvum, - 50,4±3,3% випадків проти 17,0±2,5% для U. urealyticum у сечових та 46,9±3,3% проти 15,6±2,4% - у статевих шляхах відповідно.

Досліджувані групи за складом та основними параметрами відбору достовірно не відрізнялись, тому зроблено висновок про їх ідентичність (табл. 1). Зважаючи на високі показники інфікованості геніталій у жінок, хворих на ГНП, вивчено частоту супутніх гінекологічних захворювань. 94,6% обстежених жінок мали супутні запальні захворювання геніталій (ЗЗГ). Пацієнтки мали від одного до п’яти захворювань, у більшості випадків запального характеру, нерідко - в стадії загострення. З таблиці 1 видно, що у пацієнток усіх груп домінували кольпіт, хронічний сальпінгіт та ерозія шийки матки (ЕШМ) і майже в третини жінок з кожної групи діагностували ендоцервіцит. Тому відсутність професійної санації статевих шляхів унеможливлює ефективне лікування сечових інфекцій і становить загрозу повторного висхід-ного інфікування сечових шляхів.

Під впливом лікувальних заходів в усіх групах була позитивна динаміка як клінічних, так і лабораторних показників - спостерігались відсутність гіпертермії, дизурії, лейкоцитурії, лейкоцитозу, підвищення ШОЕ. Констатовано, що у хворих усіх трьох досліджуваних груп відповідь на лікування у стаціонарі була позитивною і близькою за характером змін. Середня тривалість перебування в стаціонарі хворих групи 1 становила 8,1±1,9 доби, хворих групи 2 - 8,2± 2,1 доби. Для хворих групи 3 цей показник був меншим - 6,8±1,4 доби, але достовірних від-мінностей з іншими групами не встановлено.

Серед критеріїв оцінки ефективності за-пропонованих схем лікування (класичної та за-пропонованої) враховувалась відсутність протягом року рецидивів інфекцій сечових шляхів (ІСШ), у тому числі ГНП, що є суттєвим клінічним критерієм якості допомоги. Відносно даних анамнезу та за результатами гінекологічного огляду простежено чіткі відмінності між групами хворих (табл. 2).

Так, майже три чверті пацієнток з групи 2 протягом періоду спостереження демонстрували рецидиви ІСШ (загострення неускладненого пієлонефриту та/або циститу) у середньому 1,16 випадку на рік. Відповідні дані для хворих з групи 3 склали 1,07 випадку на рік. Щодо пацієнток групи 1, то всі рецидиви ІСШ стосувались всього 6 (17,6%) хворих з незадовільними результатами лікування запальних захворювань геніталій за даними контрольного лабораторного обстеження та огляду гінеколога. Переважна більшість хворих цієї групи (82,4%) не виявила жодного рецидиву ІСШ протягом пе-ріоду спостереження.

Як видно з таблиці 2, у пацієнток групи 2 частіше виявлялись ознаки гінекологічної патології, ніж у жінок, що отримували додаткове лікування у гінеколога. Варто звернути увагу на інфекційно-запальну патологію статевих шляхів і зазначити, що у хворих групи 1 спостерігалось достовірне зниження випадків захворюваності на кольпіт з 85,3±6,0% до 38,2±8,3% та ЕШМ з 50,0±8,5% до 14,7±6,6%. У двох третин хворих групи 2 на момент контрольного обстеження зберігався кольпіт, частими були хронічний сальпінгіт, ЕШМ та ендоцервіцит - без досто-вірного зниження їх частоти. Дещо кращі відповідні показники встановлено для хворих групи 3, де була відсутня інфікованість молікутами, - відмічено достовірне зниження кількості жінок, у яких після лікування діагностували сальпінгіт та ЕШМ, що можна пояснити позитивним впливом емпіричної АБТ, проведеної в урологічному стаціонарі, у тому числі, на запальні процеси геніталій, обумовлені неспецифічною бактеріальною інфекцією.

Підсумовуючи, звернемо увагу, що жодна із пацієнток, які приймали Біоспорин, не мала алергічних реакцій та побічних ефектів від за-стосування препарату.

Наведені дані опосередковано свідчать про те, що крім клінічної ефективності, застосування запропонованої схеми комплексного лікування жінок, хворих на ГНП, за наявності інфекції, обумовленої молікутами, забезпечувало соціальний ефект завдяки зменшенню кількості рецидивів ІСШ та, відповідно, частоти звернень до уролога та гінеколога, відсутності госпіталізацій з втратою працездатності.

Дослідження інфікованості сечових та статевих шляхів показали, що після проведеного курсу АБТ у хворих групи 2 відмічено лише незначне зменшення частоти виявлення молікутів (табл. 3).

При контрольному обстеженні хворих групи 2 було виявлено ефект ерадикації бактеріальних збудників тільки з сечових шляхів - у 11 (39,3±9,4%) жінок, але у однієї жінки (3,6±3,0%) бактерії були виявлені de novo в сечі. У статевих шляхах у 7 (25,0±8,3%) пацієнток бактерії не виявлено після лікування, але у 7 (25,0±8,3%) інших - ефект ерадикації був відсутній, у двох (7,1±4,9%) жінок зафіксована поява молікутів у сечових та статевих шляхах.

У той же час зменшення інфікованості класичними бактеріями (позитивна динаміка) встановлено тільки в сечових шляхах. Найбільш цікавими виявились результати обстеження хворих групи 1, які показали найбільшу ефективність комплексного лікування із застосуванням доксицикліну, препарату Біоспорин та специфічних імуноглобулінів проти міко- та уреаплазм. Проведене лікування сприяло елімінації із сечових та статевих шляхів хворих жінок як бактерій на 47,0% та 5,9% випадків, так і молікутів - на 73,6% та 70,6% відповідно (табл. 4).

Після лікування de novo виявлена поява бактерій лише в статевих шляхах - у 3 (8,8±4,4%) жінок та молікутів - у однієї (2,9±2,8%), що було набагато рідше, ніж у хворих груп порівняння. Після комплексного лікування хворих у стаціонарі у 25 (73,6±7,6%) хворих групи 1 молікути не виявлялись ні в сечових, ні в статевих шляхах, а бактерії - у 23 (67,6±8,0%) пацієнток. При аналізі інфікованості тільки сечових шляхів відсутність бактерій реєструвалась у 30 (88,2±5,5%) жінок, а молікутів - залишалась чинною.

Отже, комбінований вплив препаратів, що додатково призначались згідно з запропонованою схемою, забезпечували ефективну ерадикацію молікутів, що підтверджувалось статистично вірогідними відмінностями між дослідною групою та групою порівняння.

Таким чином, отримані в ході дослідження результати підтверджують ефективність комбінованої терапії із застосуванням доксицикліну, Біоспорину та імунотерапії у жінок, хворих на ГНП та ЗЗГ, обумовлені молікутами. Антибіотикотерапія, що була призначена хворим на ГНП, призводила, в першу чергу, до елімінації бактерій із сечових шляхів. За наявності молікутів найкращі результати ерадикації останніх спостерігались у хворих дослідної групи, яким проведено додаткове лікування у гінеколога за запропонованою схемою.

Висновки

1. Застосування запропонованої схеми лікування із призначенням доксицикліну, препарату Біоспорин та імуноглобулінів людини проти мікоплазм та уреаплазм було ефективним у 82,4% жінок, хворих на ГНП та супутні запальні захворювання геніталій, за наявності інфікованості молікутами сечових та статевих шляхів. Доведена безпечність запропонованої схеми.

2. Клінічний ефект запропонованої схеми лікування жінок, хворих на ГНП та супутні запальні захворювання геніталій, за наявності інфікованості молікутами, достовірно реалізується у зменшенні кількості звернень до уролога з приводу рецидивування інфекцій сечових шляхів, у тому числі ГНП, з 74,2% у пацієнток групи порівняння, до 17,6% - у хворих дослідної групи (в середньому з 1,16 до 0,35 рецидивів на рік).

3. Як традиційне, так і запропоноване лікування призвело до достовірного зменшення інфікованості сечових шляхів класичними бактеріями з максимальним зменшенням до 11,8% у дослідній групі, у той час як інфікованість статевих шляхів бактеріальними збудниками залишилась без достовірних змін.

4. Традиційна схема лікування хворих на ГНП не призвела до ерадикації мікоплазм та уреаплазм, тоді як застосування запропонованої схеми лікування достовірно зменшило інфікованість молікутами сечових шляхів на 73,6% та статевих - на 70,6%.