В.М. Лісовий, Н.М. Андон’єва, О.М. Геглюк, С.О. Олянич

Особливості діагностики онкопатології у пацієнтів в посттрансплантаційному періоді

Вступ. Хронічна хвороба нирок (ХХН) у всьому світі нині є не лише медичною, але і соціально-економічною проблемою. На ХХН страждає приблизно 10% населення планети, а в окремих етнічних групах цей показник досягає 16% і вище [1]. Ураження нирок небезпечні тривалим безсимптомним перебігом, значним збільшенням ризику серцево-судинної захворюваності та смертності, а в термінальній стадії вимагають високозатратної замісної ниркової терапії (ЗНТ).

Сучасна ЗНТ включає перитонеальний діаліз (ПД), гемодіаліз (ГД), а також трансплантацію нирки (ТН). Ці методи можуть застосовуватися як альтернативно один одному, так і послідовно, з метою збільшення тривалості життя даної категорії пацієнтів. Найкраща якість життя пацієнтів, а також максимальна компенсація втрачених функцій нирок досягається завдяки трансплантації. Також летальність у реципієнтів ниркового трансплантата істотно нижча, ніж на діалізі.

Трансплантація нирки, як метод замісної терапії, не позбавлена недоліків, одним з яких є необхідність постійного прийому імуносупресивної терапії з метою запобігання відторгнення і втрати функції трансплантата. Побічні ефекти імуносупресивної терапії, яка так необхідна пацієнту, можуть призводити до зниження протипухлинного імунітету, збільшення частоти вірусних інфекцій, а сам нирковий трансплантат може бути «переносником» пухлини в організм реципієнта в разі ранніх, недіагностованих стадій проліферативного процесу. Імуноспресанти можуть викликати ушкодження ДНК, порушувати механізми відновлення ДНК і апоптозу неопластично трансформованих клітин, сприяти активації онкогенних вірусів [2].

У пацієнтів після трансплантації нирки ризик раку в три рази перевищує ризик раку в загальній популяції. До пухлин дуже високого ризику у реципієнтів нирки відносять саркому Капоші (відносний ризик, ВР 400-500), рак вульвовагінального відділу (ВР 100), шкіри (ВР 30-40), власних нирок (ВР 30-40), посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання (ВР 28-49), рак губи (ВР 20-30), гепатоцелюлярна карцинома (ВР 20-30), рак шийки матки insitu (ВР 14-60) [3]. Ліпосаркома у реципієнтів нирки, як і в загальній популяції зустрічається рідко. За даними літератури, злоякісні новоутворення у реципієнтів ниркового трансплантата зустрічаються приблизно в 4,2-4,4% випадків [4]. Медіана виявлення пухлини після трансплантації становить 27,4 міс.

Онкологічні захворювання стають основною причиною смертності в країнах з високим рівнем доходів населення. До такого висновку прийшла міжнародна група вчених на підставі проведеного ними дослідження, результати якого опубліковані в журналі Lancet [5]. Були проаналізовані дані 160 тис.осіб з 21 країни світу за останні 10 років. Країни були розділені на три групи: до першої увійшли 4 країни з високим рівнем доходів населення (Швеція, Саудівська Аравія, Канада, Об’єднані Арабські Емірати), до другої - 12 держав із середнім рівнем доходів (Аргентина, Бразилія, Чилі, Китай, Колумбія, Іран, Малайзія, Палестина, Філіппіни, Польща, ПАР, Туреччина), тоді як до третьої - 5 країн з низьким рівнем доходів (Зімбабве, Танзанія, Пакистан, Бангладеш, Індія). Як вважає співавтор дослідження, професор університету Лаваль у канадській провінції Квебек Жиль Деганз, тенденція, що склалася в розвинених країнах, незабаром може стати переважаючою і в інших державах. «У найближчі десятиліття онкологічні захворювання можуть вийти на перший план у світі», - попереджає Деганз. Найчастішою причиною смерті в світі є хвороби серця. На їх частку в 2017 р. припадало 40% летальних випадків. Друге місце посідає рак, у тому ж році він став причиною смерті у 26% випадків. У країнах, що розвиваються, показник смертності від серцево-судинних захворювань у середньому у 2,5 рази вище, ніж в державах з розвиненою економікою. Вчені пов’язують це з недоступністю і низьким рівнем медицини, а також із екологічними проблемами.

За прогнозами фахівців Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), зростання поширеності онкологічних захворювань призведе в найближчі два десятиліття до нестачі фахівців з їх лікування. За розрахунками, кількість онкологічних хворих, які отримують хіміотерапію, зросте з 9,8 млн. осіб до 15 млн. до 2040 р., причому дві третини з цих пацієнтів будуть проживати в бідних країнах і державах із середнім рівнем доходу [6]. За допомогою комп’ютерного моделювання дослідники розрахували, що необхідна кількість онкологів також зросте з 65 тис. в 2018 р до 100 тис. в 2040 р. На думку авторів дослідження, необхідно вжити відповідних заходів для збільшення числа фахівців з хіміотерапії.

Пухлини м’яких тканин складають приблизно 2-5% від усіх новоутворень у дорослих пацієнтів. Найчастіше з них зустрічаються ліпогенні пухлини (ЛП) - ліпоми і ліпосаркоми. Деякі автори вважають, що це всього лише гіпертрофована жирова тканина, у той час як інші відносять її до справжніх новоутворень. Причиною виникнення ліпом є системне порушення обмінних процесів у жировій тканині. Серед можливих причин виникнення ліпом також дискутується роль захворювань печінки, підшлункової залози, гіпофункції щитовидної залози.

ЛП розташовуються на різних ділянках тіла, але найчастіше на спині, стегнах, плечах, шиї, гомілках. Максимум клінічних спостережень припадає на ліпогенні пухлини зовнішньої локалізації. Як правило, вони локалізуються в підшкірно-жировій клітковині, рідше - субфасціально або інфрамускулярно. Дуже рідко ліпоми і ліпосаркоми можуть мати внутрішню локалізацію, тобто розташовуватися в середостін-ні, черевній порожнині або заочеревинному просторі.

Малігнізація ліпом зустрічається вкрай рідко. М’якотканні саркоми є рідкісними пухлинами і складають, за різними оцінками, 1-2% всіх злоякісних пухлин. Ліпосаркома, за даними різних авторів, зустрічається в 14-16% випадків злоякісних новоутворень м’яких тканин. Джерелом виникнення заочеревинних ліпосарком найчастіше є паранефральна клітковина, клітковина латеральних каналів і брижі товстої або тонкої кишки. Як правило, заочеревинні ліпосаркоми виглядають як інкапсульовані, округлі або часточкові утворення, іноді з численними жировими відростками, що відходять від основного масиву пухлини і навіть лежать відокремлено від нього.

За гістологічною класифікацією форми ліпосаркоми бувають високодиференційованими, міксоїдними, дедиференційованими плео-морфними і змішаними. Найчастіше зустрічається високодиференційований тип - 66,9% випадків. Багатовузлові заочеревинні пухлини до-зволяють припустити їх мультизачаточний генез.

Складне топографо-анатомічне розташування, сусідство з органами заочеревинного простору, магістральними судинами, а також часте локорегіонарне рецидивування ставлять проблему ранньої діагностики та комплексного протипухлинного лікування хворих із низькодиферен-ційованими злоякісними новоутвореннями (НЗН) в число найбільш складних і актуальних розділів онкохірургії.

Особливу соціально-економічну значимість цій проблемі надає той факт, що дана група захворювань найбільш часто виникає у осіб віком від 40 до 60 років, в основному це жінки працездатного віку. Хірургічне видалення НЗН залишається «золотим стандартом» лікування цієї групи пацієнтів. Більш ніж у половині випадків виникає необхідність проведення травматичних мультивісцеральних резекцій. Ні променева терапія, ні хіміотерапія не можуть значно поліпшили прогноз або локальний контроль над пухлиною, через що прогноз не завжди сприятливий.

Мета роботи: вивчення розвитку онкопатології у пацієнтів у посттрансплантаційному періоді, можливою причиною якої є тривала імуносупресія. В реєстрі пацієнтів найбільш яскравий випадок мав місце у пацієнтки з гігантською ліпосаркомою через 24 роки після трансплантації нирки.

Матеріали та методи дослідження. Для виконання поставленого завдання було проаналізовано літературу по ризику розвитку онкопатології та проведено ретроспективний аналіз у 83 пацієнтів після родинної трансплантації нирки у віком від 18 до 52 років, серед яких найбільший викликав у пацієнтки з посттрансплантаційним катамнезом на протягом 24 роки, ускладненим онкопатологією.

За думкою авторів, найбільш інформативним прикладом онкопатології розглядалась пацієнтка 48 років, котра поступила у відділення трансплантації нирки ОМКЦУН ім. В.І. Шаповала, яка з дитинства страждала на хронічну хворобу нирок, через 11 років у зв’язку з розвитком термінальної ниркової недостатності виконана трансплантація донорської нирки, у подальшому отримувала двокомпонентну імуносупресію - сандімун + міфенакс. Через чотири роки після трансплантації народила здорову дочку з вагою при народженні 3 100 грамів Через 24 роки пацієнтка звернулась у зв’язку з наявністю ліпоми передньої черевної стінки та підшкірної жирової клітковини в епігастрії справа, гістологічно ліпома підтверджена. Страждає хронічним вірусним гепатитом С.

Результати та їх обговорення. У структурі онкопатології у пацієнтів після трансплантації нирки виявлено 8 випадків новоутворень, які, на наш погляд, треба розглядати як можливий варіант ускладнень на фоні тривалої імуносупресії, що співпадає з літературними джерелами, в яких є аналіз наявності онкопатології при використанні різних груп імуносупресивних препаратів у післятрансплантаційному періоді.

Всього спостерігалося два випадки онкологічних захворювань з приводу раку шкіри, один випадок раку молочної залози, два раку нирки, два саркоми Капоші та один випадок гігантської ліпосаркоми.

Спостереження, наведене у статті, виконувалось власне авторами роботи, є найбільш інформативним з точки зору фахівців, які саме надавали третинну медичну допомогу в умовах спеціалізованого центру.

Через відсутність специфічних протоколів лікування виконувався індивідуальний підхід, що враховував розмір пухлини, ступіть інвазії та пророщення у великі кровоносні судини та власне імуносупресивну терапію.

У випадку хворої з гігантською ліпосаркомою при об’єктивному дослідженні відзначено наявність підшкірного утворення грудної клітини, при пальпації черевної стінки живіт помірно болючий, визначаються множинні м’якотканинні освіти черевної порожнини.

За даними лабораторних досліджень у клінічному аналізі крові анемія (ер. 3,2х1012/л, Hb 91 г/л), лейкоцитоз (10,2х109/л), збільшення ШЗЕ (25 мм/год.), у біохімічному аналізі крові рівень креатиніну 174,8 мкмоль/л, сечовини 13,2 ммоль/л. У клінічному аналізі сечі відносна щільність 1010 од., лейкоцити 10-15 в п/з.

При комп’ютерній томографії виявлено в черевній порожнині, заочеревинному просторі з обох сторін, параколітичному і параректальному просторах, периферичних м’яких тканинах передньої черевної стінки, поперекової області, лівої сідничної області, лівій молочній залозі визначаються утворення розмірами до 176x129x163 мм рідинної щільності з рівними, чіткими контурами, неоднорідної структури рахунок компонента м’якотканної щільності з не зовсім переконливими ознаками накопичення контрастної речовини. Трансплантат розмірами 109x66 мм, товщина паренхіми до 16 мм, структура однорідна, порожнинна система не розширена, екскреторна функція задовільна (рис. 1, 2).

Проведено видалення підшкірного утворення грудної клітини, гістологічна структура відповідає міксоїдній ліпосаркомі. Хвора консультована онкологом, висновок - множинна ліпосаркома заочеревинного простору IV стадії, клінічна група 2.

Хворій встановлено діагноз: множинна ліпосаркома заочеревинного простору T4M1N1, IV ст., кл. гр. 2. ХХН V ст., хронічний гломерулонефрит, аллотрансплантація донорської нирки (28.11.1995), функціонуючий трансплантат нирки. Симптоматична артеріальна гіпертензія. Хронічний вірусний гепатит С.

У зв’язку з вираженим больовим синдромом, хворій була виконана операція - циторедуктивне видалення пухлини черевної порожнини і заочеревинного простору.

При ревізії черевної порожнини і заочеревинного простору виявлено наступні зміни. У черевній порожнині на брижі низхідного відділу товстої кишки утворення до 8 см в діаметрі, що містить детрит, слиз і тромботичні маси. Таке ж утворення діаметром до 4 см на брижі тонкої кишки - утворення видалені. У заочеревинному простору зліва два утворення з аналогічним вмістом - утворення розкриті, евакуйовано до 4 літрів детриту, слизу і згустків; праворуч в підпечінковому відділі два таких же утворення роз- криті, евакуйовано до 4,5 літрів аналогічного вмісту. При подальшій ревізії виявлено під парієтальною очеревиною утворення в лівому гіпогастрії до 6 см в діаметрі - розкрито, вміст видалено. Черевна порожнина і заочеревинний простір промиті фізіологічним розчином і дреновані з 3-х точок. Загальний обсяг крововтрати - 3 л.

При патоморфологічному дослідженні віддалених тканин: пухлинний вузол розмірами 6,8х6, 5х4,4 см. На розрізі пухлина жовтуватого кольору з великими червонувато-буруватими ділянками в товщі, желеподібного вигляду. Окремо два сірувато-жовтувато-бурих щільних пучки тканини розмірами 1,8 х 1,5 х 0,7 см і 3,5 х 3 х 1 см. На розрізі більший з пучків волокнистого вигляду, білясто-сіруватого кольору з великими червонувато-буруватими ділянками в товщі.

Патогістологічний висновок: у тканині пухлини фенотип процесу відповідає ліпоматозній пухлині, найближче до міксоїдної ліпосаркоми низького ступеня злоякісності.

Післяопераційний період ускладнився розвитком гострого ниркового пошкодження, відзначалася олігоанурія, підвищення показників сечовини і креатиніну, що потребувало проведення 3 сеансів гемодіалізу.

У катамнезі - рецидив ліпосаркоми черевної порожнини і заочеревинного простору через 6 місяців. Зважаючи на компресію пухлиною ниркового трансплантата і його ніжки, що супроводжувалося дисфункцією трансплантата і обривом діурезу (при доплерографії відзначено відсутність кровотоку на міждолевих і сегментарних артеріях), пацієнтці було виконано оперативне втручання - видалення пухлини черевної порожнини і заочеревинного простору. Пацієнтці проведена люмботомія, ревізія заочеревинного простору і видалення пухлинних мас в обсязі 3 літрів, заочеревинний простір дренований. На другу добу післяопераційного періоду відзначено відновлення діурезу, який до третьої доби досяг 1900 мл. Стан пацієнтки стабілізувався, на 12-ту добу післяопераційного періоду була виписана зі стаціонару під спостереження фахівців за місцем проживання.

У випадку хворої з гігантською ліпосаркомою, успішно, протягом 24 років, проводилася інтегрована замісна ниркова терапія гемодіалізом, а в подальшому аллотрансплантація нирки, пацієнтка за цей період перенесла вагітність і народила здорову дитину. Тривала імуносупресивна терапія циклоспорином і мофетиломікофенолатом протягом 24 років виступила як фактор виникнення пухлинного процесу та можливо сприяла утворенню гігантської багато вузлової ліпосаркоми, яка за даними літературних джерел є рідкісною пухлиною.

Незважаючи на високий ступінь ризику, було виконано оперативне втручання - циторедуктивне видалення пухлини черевної порожнини і заочеревинного простору.

Сучасні методи діагностики онкопатології в нефрологічній клініці дозволили виявити ліпосаркому, яка належить до віддалених ускладнень посттрансплантаційного періоду у пацієнтів з ХХН.

Виявлено взаємозв’язок пухлинного процесу з імуносупресивною підтримкою протягом посттрансплантаційного періоду. Отримані дані свідчать про можливість розвитку пухлинного процесу у хворих з нирковою патологією, яка за даними різних авторів у пацієнтів у посттрансплантаційному періоді становить приблизно 4,4%. Таким чином, у групі пацієнтів з нирковим трансплантатом розвиток онкопатології збільшує і без того високий ризик поліморбідного синдрому. Своєчасне проведення діагностики та оперативного втручання дозволяє ста-білізувати стан хворих даної групи, однак вимагає корекції імуносупресивної терапії і тривалого спостереження у онколога.

Останні стандарти імуносупресивної терапії при наявності онкопатології передбачають у такому випадку реверсію імуносупресії на mTOR-інгібітори [7, 8]. З цієї причини пацієнтці була зменшена доза циклоспорину, прибраний мефортік і доданий сертикан (еверолімус) дозою 0,75 мг 2 рази на добу.

Через 6 місяців відзначений рецидив пухлини, який супроводжувався компресією трансплантата, його судинної ніжки, що призвело до його дисфункції і обриву діурезу. Проведене оперативне втручання дало можливості відновити кровотік судинної ніжки і стабілізувати стан пацієнтки.

Висновок

У пацієнтів з нирковим трансплантатом онкопатологія зустрічається в структурі поліморбідного синдрому як варіант ускладнень основного захворювання в результаті тривалої імуносупресії. Проведення детального аналізу у пацієнтів після трансплантації нирки з різними нозологічними формами уражень нирок дозволило виявити за останні 5 років 8 випадків онкопатології, які розглядалися як наслідок тривалої імуносупресії.

Нам вдалося спостерігати рідкісний випадок гігантської багатовузлової ліпосаркоми у пацієнтки у віддаленому післяопераційному періоді. Мабуть, тривала, протягом 24 років, імуносупресивна терапія сприяла розвитку такої рідкісної патології у даної пацієнтки. Пацієнтці через виражений больовий синдром було виконано циторедуктивне видалення цієї гігантської пухлини, яка при гістологічному дослідженні виявилася ліпосаркомою. У подальшому, пацієнтці була змінена схема імуносупресії - мефортік був замінений на сертикан і знижена доза циклоспорину. У катамнезі у пацієнтки був відзначений рецидив пухлинного процесу, компресія ниркового трансплантата і його судинної ніжки, що потребувало оперативного втручання через розвиток дисфункції трансплантата, що було успішним і сприяло відновленню функції трансплантата. Пацієнтка після виписки зі стаціонару продовжує перебувати під диспансерним наглядом фахівців. Своєчасна діагностика, співпраця фахівців в області онкології, нефрології та замісної ниркової терапії дозволила провести комплекс лікувально-діагностичних заходів, які продовжують життя у хворих з нирковим трансплантатом. Використання інтегрованого підходу до лікування даних пацієнтів свідчить про широкі можливості надання допомоги в умовах спеціалізованого стаціонару.