В.М. Григоренко, О.В. Щербіна, С.С. Волков, Р.О. Данилець, М.В. Вікарчук

Комбінована гормональна та радіонуклідно-медикаментозна терапія раку передміхурової залози

Вступ. Рак передміхурової залози (РПЗ) нині є однією з найпоширеніших патологій у структурі онкозахворюваності серед чоловічого населення світу, особливо в економічно розвинених країнах [1, 2, 3]. В Україні спостерігається подібна динаміка - протягом 2016 року в нашій країні зареєстровано 6443 нових випадки РПЗ, а захворюваність склала 37,2 на 100 тис. чоловічого населення [4]. З накопиченням досвіду, узагальненням та систематизацією знань, широким застосуванням скринінгових процедур - визначення простатспецифічного антигену (ПСА) в якості онкомаркера та мультифокальної пункційної біопсії передміхурової залози (ПЗ) створюються нові можливості для ранньої діагностики та лікування РПЗ. Тим не менш, лише 43,4% первинно діагностованих випадків РПЗ припадають на локалізовану форму захворювання стадій T1-T2. У більшої частини хворих все ще діагностуються місцево-розповсюджена та генералізована форми пухлинного процесу [4].

Радикальна простатектомія (РПЕ) є золотим стандартом лікування хворих на локалізований РПЗ, але залишається дискутабельним метод вибору при місцево-поширеному процесі, та особливо при наявності віддалених метастазів [6, 7]. Лише комбінація декількох методів лікування дає змогу досягти задовільного терапевтичного ефекту [8, 9].

При неможливості проведення радикального хірургічного лікування на перший план виходять променева терапія, хірургічна або медикаментозна кастрація, гормональна терапія (ГТ) та різноманітна комбінація цих методів.

Окремий підхід до лікування необхідний при наявності віддалених метастазів у кістки скелета, що проявляється больовим синдромом, обмеженням рухової активності, деформацією, патологічними переломами та значним зниженням якості життя хворих. Наркотичні та ненаркотичні аналгетики лише тимчасово усувають больовий синдром. Дистанційна променева терапія має тільки місцеву дію, тому її застосування при множинних метастатичних вогнищах обмежено. В останні роки можливості паліативного лікування метастазів у скелет, а також отримання тривалого вираженого аналгезуючого ефекту значно розширились за рахунок впровадження в клінічну практику остеотропних препаратів для системної радіонуклідної терапії, а також бісфосфонатів, що є інгібіторами кісткової резорбції. Ефективне лікування можливе за рахунок комбінованого застосування гормональної, радіонуклідної та медикаментозної терапії.

Мета дослідження: покращити якість надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ шляхом оцінки віддалених результатів ефективності різних схем та режимів гормональної та радіонуклідно-медикаментозної терапії.

Матеріали і методи дослідження. На базі ДУ «Інститут урології НАМН України» та Київ-ського міського клінічного онкологічного центру проведене ретроспективне дослідження ефективності гормональної терапії у хворих на РПЗ. До дослідження було залучено 246 хворих із локалізованим та розповсюдженим РПЗ, які отримували паліативну гормональну терапію за різними схемами в період з 1997 до 2010 року.

Усі хворі пройшли уніфіковану програму обстежень. Проведено: загальноклінічні лабораторні дослідження, біопсію передміхурової залози (ПЗ) з морфологічною верифікацією, ви-значення рівня сироваткового простат специфіч-ного антигену (ПСА), пальцеве ректальне дослід-ження (ПРД), урофлоуметрію (УФМ), ультразвукове дослідження (УЗД), магнітно-резонансну томографію (МРТ) або комп’ютерну томографію (КТ) органів малого таза, остеосцинтиграфію (ОСГ), а також додаткові обстеження за показаннями.

За даними трансректальної мультифокальної пункційної біопсії ПЗ у всіх хворих було гістологічно підтверджено наявність аденокарциноми ПЗ.

Рівень первинного ПСА в сироватці крові до лікування склав (нг/м): Ј10,0 - у 46 хворих, 10,1-19,9 - у 51, і20 - у 149. Середнє значення - 45,64±2,2%.

За результатами аналізу розподілу хворих за ступенем диференціювання пухлини ПЗ (шкала Глісона) встановлено, що РПЗ із сумою 2- 4 бали був у 68 (27,64%), 5-6 балів - у 102 (41,46%), 7-10 балів - у 76 (30,8%) осіб. Середнє значення склало - 5,6±0,5%, Ме = 6,00 балів.

Залежно від методики проведеної гормональної терапії хворі були розподілені на п’ять груп. Перша представлена 51 хворим із II-III стадіями злоякісного процесу, які приймали ципротерон ацетат (ЦПА) у формі таблеток по 100 мг 3 рази на добу протягом 24 тижнів. До другої групи увійшли 34 пацієнти із II-III стадіями, яким був призначений тримісячний курс лікування аналогом ЛГ-РГ (трипторелін) по 3,75 мг в/м один раз на місяць. 88 хворим, які ввійши до третьої групи призначався нестероїд-ний антиандроген (флутамід) у стандартній дозі (по 250 мг х 3 рази/добу). Четверта група (26 хворих) отримувала антиандроген (флутамід) у редукованій дозі (по 125 мг х 4 рази/добу). П’ята група була представлена 47 хворими, лікування яких здійснювалося за обµрунтованою та запропонованою комбінованою схемою низькодозової естроген-антиандрогенної терапії (НЕАТ) - нестероїдний антиандроген (флутамід) у стандартній дозі по 250 мг х 3 рази/день, у сполученні з сублінгвальним прийомом естрогену (хлортрианізен) у субтерапевтичних дозах (0,006 г х 2 рази/добу). Далі, при подвоєнні рівня ПСА хворі продовжували лікування в інтермітуючому режимі або появі специфічної симптоматики з боку кісток - у неперервному.

27 хворих на РПЗ з усіх груп, у яких з часом розвинулись множинні метастази в кістки скелета (не менше 5) та рівнем ПСА вище 20,0 нг/мл отримали комбіновану гормональну та радіонук-лідно-медикаментозну терапію за схемою:

- Радіофармпрепарат 89Sr у формі стронцію хлориду. Всю активність 89Sr (150 МБк) хворому вводили внутрішньовенно одномоментно.

- Бікалутамід по 50 мг 1 раз на добу протягом всього курсу лікування.

- Золедронова кислота - по 4 мг внутріш-ньовенно крапельно в 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду 1 раз на місяць.

- Препарат кальцію (кальцемін) - по 1 таблетці 2 рази на день.

Тривалість лікування склала в середньому 6,5 місяців. Усім пацієнтам була проведена хірургічна або медикаментозна кастрація.

89Sr - це чистий b-випромінювач із періо-дом напіврозпаду 50,5 діб. Максимальна енер-гія b-випромінення - 1,46 МеВ. Пробіг b-часток у м’яких тканинах - 8 мм, у кістках - 3,5 мм. Нуклід є аналогом кальцію, швидко проникає в мінеральну матрицю кістки і переважно нагромаджується кістковими метастазами з мінімальним опромінюванням здорових тканин. У патологічних осередках нагромаджується до 80% введеного 89Sr, який не метаболізується і затримується в них до 100 днів, у той час як неуражена кісткова тканина втрачає 89Sr протягом перших 14 днів. Співвідношення доз метастаз/кістковий мозок складає 10:1. Нефіксований у скелеті нуклід виводиться з організму нирками з періодом напіввиведення 1,5 доби.

Ґрунтуючись на даних фармакокінетики 89Sr, можна зробити висновок, що пацієнти не представляють радіаційної небезпеки для оточуючих.

У всіх 27 пацієнтів застосовували шкалу Карновського оцінки якості життя пацієнтів та бальну систему оцінки аналгезуючого ефекту і болю.

Стадіювання РПЗ здійснювали за класифі-кацією ІUСС - ТNМ 7-го видання (2010). Розподіл хворих за стадіями РПЗ подано в табл.1.

Вивченню підлягали суб’єктивні (скарги) та об’єктивні дані (ПРД, УЗД, УФМ, ПСА) у динаміці через 3, 6 міс. Віддалені результати оці-нювались за показниками виживаності (загальна, канцерс-пецифічна, та виживаність залежно від наявності метастазів) у терміни 3, 5, 7 років.

Вік хворих на момент включення в дослідження складав від 44 до 80 років, середній вік - 67,92±0,5%. Найбільше хворих на РПЗ представлено віковою категорією 60-70 років, що узгоджується з особливостями розвитку захворювання.

Розподіл хворих за віком та основними даними результатів обстеження представлено в табл. 2.

Термін спостереження за хворими визначався як період від включення пацієнтів у дослідження до смерті (завершене спостереження) або до дати останнього візиту перед закінченням дослідження. Датою включення хворого в дослідження вважали день початку лікування.

Результати та їх обговорення. Перелік скарг серед усіх груп був подібним і за частотою та характером не різнився. Переважали дизуричні прояви, ноктурія, біль у кістках таза. Лікування, незалежно від застосованих препаратів, позитивно вплинуло на суб’єктивний стан хворих. Покращився загальний стан, акт сечовипускання, зникли або зменшилися больові відчуття у кожного третього, четвертого пацієнта, частота ноктурії зменшилася майже вдвічі. Через 6 міс. кількість хворих із вказаними симптомами ще зменшилась, однак різниця не була суттєвою і тому коректно визнати такі поодинокі зміни, як стабілізацію. Усі хворі відносно добре перенесли лікування.

Підкреслимо, що, незважаючи на задовільну реакцію хворих на лікування, побічні ефекти мали місце у більшості з них (табл. 3).

Незважаючи на досить високу частоту побічних явищ, жоден хворий не відмовився від лікування. Артеріальний тиск у хворих другої групи було нормалізовано призначенням гіпотензивних препаратів. Прийом триптореліну не вплинув на щоденну фізичну і розумову активність.

Суб’єктивні дані підтверджені об’єктивними дослідженнями. Відповідно до результатів ПРД та УЗД об’єм ПЗ в усіх групах був по-дібним. Через 3 та 6 міс. лікування вдалося досяг-ти суттєвого зменшення розмірів передміхурової залози. Також одним із основних критеріїв оцінки ефективності терапії є результати порівняння рівнів ПСА в динаміці. До лікування середні його величини між групами були без вірогідної різниці (р<0,05). Незалежно від препарату, через 3 міс. рівень ПСА вірогідно зменшувався. Слід зазначити, що зміни у результаті монотерапії нестероїдними антиандрогенами були менш вираженими, ніж при застосуванні комбінованих схем лікування. Так, у групі за-стосування флутаміду в редукованій дозі зниження показника ПСА відбувалося більш інтенсивно, але без вірогідної різниці між групою стандартної дози. У групі НЕАТ рівень ПСА достовірно зменшувався і досяг рівнів, що не мають вірогідної різниці з іншими групами лікування. Через 6 міс. середні значення рівня ПСА були найбільш близькими до нормальних. Підсумовуючи, необхідно зазначити, що препарати мали подібний вплив на рівень цього показника. Результати обстежень хворих до лікування та в динаміці представлені в табл. 4.

За даними УФМ у порівняльному аспекті, знайдено ще одне об’єктивне підтвердження покращення суб’єктивного стану хворих. Воно обумовлене зменшенням дизуричних проявів. Оскільки під впливом лікування в обох групах суттєво на краще змінилися розміри та об’єм ПЗ, серед показників УФМ відмічена тенденція до нормалізації. Зміни показників УФМ до початку терапії та в динаміці наведені в табл. 5.

Як видно з таблиці, через 3 та 6 міс. лікування показники максимальної (Qmax) та середньої (Qave) швидкості сечовипускання зросли в усіх групах лікування, а різниця між його величиною та вихідними даними стала статистично доведеною. Більш виражений приріст цих показників спостерігався в групі лікування нестероїдними антиандрогенами в режимі монотерапії (як стандартною, так і редукованою дозами), та в режимі комбінованої НЕАТ.

Оцінка безпосередніх результатів лікування хворих на РПЗ проводилась за критеріями RECIST (табл.6).

Отже, найближчі результати лікування в усіх групах були подібними. Прогресування за-хворювання виявлено лише у одного хворого.

Найбільш суттєвими, в плані визначення якості лікування, вважаються віддалені результати, які оцінювались за 3-, 5- та 7-річною загальною та канцер-специфічною виживаністю. Загальна характеристика виживаності по групах надана в табл. 7.

Графік загальної виживаності в різних групах продемонстрований на рис. 1.

Вірогідної різниці між групами доведено не було. Медіана виживаності склала, по групах: перша - 51,00 (ДІ 95% 47,18-55,99) міс., друга - 63,90 (ДІ 95% 58,76-69,04) міс., третя - 76,61 (ДІ 95% 67,59-85,63) міс., четверта - 80,04 (ДІ 95% 65,23-94,84) міс., п’ята - 79,0 (ДІ 95% 63,6-99,4) міс. відповідно.

Канцер-специфічна виживаність по групах представлена на рис. 2.

Відповідно по групах до кінця спостереження в живих залишались: перша - 39 (76,4%), друга - 24 (70,5%), третя - 52 (45,7%), четверта - 17 (65,3%), п’ята - 28 (59,5%) хворих. У групах, що отримували ЦПА, ЛГ-РГ та флутамід у редукованій дозі у всіх випадках причиною смерті було прогресування захворювання, (р>0,05). Тому загальна виживаність хворих в цих трьох групах збігалась із пухлиноспецифічною. У групі стандартної монотерапії флутамідом прогресування процесу було причиною смерті 32 із 36 хворих (88,9%), 4 (11,1%) пацієнти померли з інших причин. У групі НЕАТ у 8 хворих причиною смерті були супутні захворювання. Вірогідної різниці між групами доведено не було.

Цікавим і доцільним є подібний аналіз даних загальної та канцер-специфічної виживаності, отриманих при монотерапії флутамідом у стандартних і редукованих дозах та в режимі НЕАТ. Його результат свідчить про переваги саме комбінованого лікування за даними 5-річної канцер-специфічної виживаності.

Разом з тим можна прийти й до висновку, що монотерапія флутамідом досить ефективна, оскільки дані виживаності, які досягаються при її застосуванні, цілком порівнянні з тими, що маємо при комбінованому лікуванні, особливо в терміни спостереження більше ніж 5 років. При цьому редуковані дози препарату рекомендуються для пацієнтів з непереносимістю стандартних, а також для підтримуючого лікування через їх меншу токсичність.

Різке погіршення виживаності хворих спостерігається за наявності метастазів пухлини, що продемонстровано на рис. 3, 4, 5, 6, 7.

За час спостереження в усіх групах мало місце виникнення метастазів, що різко погіршувало показники виживаності. Медіана виживаності у хворих з метастазами, які отримували ЦПА, досягнута на 27-му місяці спостереження, в групі аналогів ЛГ-РГ - на 47-му місяці, в групі стандартної монотерапії флутамідом - на 33-му місяці, при лікуванні редукованою дозою флутаміду - на 26-му місяці, в групі НЕАТ - на 34-му місяці.

Не залежно від групи лікування, виникнення метастазів достовірно зменшувало тривалість життя хворого (р<0,05).

27 хворих з усіх груп з наявністю множинних метастазів у кістки скелета та вираженим больовим синдромом отримали комбіновану гормональну та радіонуклідно-медикаментозну терапію, оцінку ефективності лікування і якості життя якої проводили за допомогою ОСГ, МРТ, визначення концентрації ПСА, а також за шкалою Карновського та бальною системою аналгезуючого ефекту і болю.

Критерієм ефективності лікування при проведенні в динаміці радіонуклідних досліджень скелета вважали значне зниження на сцинтиграмах та томограмах рівнів накопичення РФП та зменшення кількості осередків із гіперфіксацією препарату. Критерієм ефективності лікування при проведенні МРТ-досліджень вважали підвищення інтенсивності сигналу на Т1-зважених зображеннях. При визначенні рівня ПСА критерієм ефективності лікування вважали зниження показника до 4,0 нг/мл і нижче. До початку лікування якість життя становила: у 16 хворих - 30% за шкалою Карновського, 4 бали згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю, у 11 хворих - 40% за шкалою Карновського, 3 бали згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю. Після двох етапів поєднаної радіонуклідно-медикаментозної терапії у 24 із 27 хворих (88,9%) досягнуто доброго ефекту лікування. Якість життя зросла до 60-90% за шкалою Карновського та 0-1 балів згідно з бальною системою аналгезуючого ефекту і болю. 60% за шкалою Карновського та 1 бал досягуто у 6 хворих, 70% та 1 бал - у 9 хворих, 80% та 1 бал - у 7 хворих, 90% та 0 балів - у 2 хворих. При цьому відзначалася кореляція з інструментальними та лабораторними дослідженнями. На сцинтиграмах та на емі-сійних томограмах у всіх 24 хворих зменшилася інтенсивність накопичення радіофармпрепарату та кількість осередків із гіперфіксацією РФП. При проведенні МРТ на Т1-зважених зображеннях відзначалось деяке підвищення інтенсивності сигналу. Проте, повної резорбції метастазів дросягнуто не було.

У 3 хворих досягнуто часткового терапевтичного ефекту. Якість життя зросла у одного хворого з 30% до 50% за шкалою Карновського (з 4 до 2 балів). На сцинтиграмах не відзначалось зменшення кількості метастатичних осередків, інтенсивність накопичення РФП у метастазах зменшилася на 10-20%. Рівень ПСА зменшився, але не нормалізувався. Через рік після закінчення лікування у цього хворого відмічено прогресування процесу.

У 2 хворих якість життя зросла з 30% до 40% за шкалою Карновського (з 4 до 3 балів). На сцинтиграмах не відзначалось зменшення кількості метастатичних осередків, інтенсивність накопичення РФП у метастазах зменшилася не більше ніж на 10-15% або залишалась без змін. Рівень ПСА залишався високим. У цих хворих через півроку після закінчення лікування діагностовано прогресування процесу.

Результати лікування хворих відображено в табл. 8.

При такому підході було досягнуто тривалої безбольової ремісії (до 10-12 місяців). У хворих відзначаються найкращі показники за всіма параметрами: якість життя, тривалість безбольової ремісії, рухова активність, відсутність патологічних переломів та інших ускладнень, най-тяжчим з яких є компресія спинного мозку при метастазах у хребет. Тільки 3 з 27 пацієнтів (11,1%) померли від генералізації процесу при тривалості життя 18, 20 та 26 місяців з моменту початку лікування.

Ускладнень при проведенні комбінованої гормональної та радіонуклідно-медикаментозної терапії не спостерігали в жодному випадку. Гематологічні показники оцінювали до лікування, у процесі лікування (при перебуванні у відділенні з інтервалом 7 днів) та після його завершення. Ніяких серйозних змін у картині крові виявлено не було. Відзначалося незначне зниження рівнів лейкоцитів, меншою мірою тромбоцитів. Ці хворі не вимагали будь-якого серйозного додаткового лікування.

Висновки

Ефективність лікування за різними схемами гормональної терапії була подібною як за найближчими (симптоматика, результати ПРД, УЗД ПЗ, УФМ), так і віддаленими результатами (загальна, канцер-специфічна виживаність, виживаність залежно від наявності метастазів).

Простежується перевага застосування редукованих доз флутаміду перед стандартними за рахунок зменшення частоти розвитку побічних реакцій. У порівнянні з іншими схемами та режимами андрогенної депривації редукція дози флутаміду не погіршує показники загальної та канцер-специфічної виживаності хворих.

Схема лікування в режимі НЕАТ розширює можливості надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ, забезпечує індивідуалізований вибір тактики ведення пацієнта, диференційований підхід при цьому, залежно від вихідних даних обстеження. Комбіноване застосування флутаміду в режимі НЕАТ дозволяє досягти суттєвого терапевтичного ефекту в короткі строки з менш вираженими побічними реакціями, покращити виживаність та якість життя хворого.

Враховуючи подібність віддалених результатів лікування за викладеними схемами ГТ можна дійти висновку, що при відсутності терапевтичного ефекту, наявності виражених побічних ефектів або при вичерпанні ресурсів одного з режимів ГТ завжди існує можливість використання іншої схеми терапії.

Комбінована гормональна та радіонуклідно-медикаментозна терапія - ефективний спосіб системного лікування хворих на рак передміхурової залози з множинними метастазами в скелет. Завдяки безпосередньому впливу b-випромінювання на пухлинні клітини, відбувається їх загибель, зниження мітотичної активності, внаслідок чого уповільнюється прогресування кісткових метастазів, настає стабілізація наявних змін та часткова регресія метастазів. Завдяки ГТ досягається депривація андрогенної стимуляції пухлинних клітин. Бісфосфонати гальмують активність остеокластів, різко знижують резорбцію кісткової тканини та вірогідність появи нових метастатичних осередків. Комлексне застосування цих препаратів призводить до вираженого клінічного ефекту, суттєво зменшує больовий синдром, покращує якість життя хворих та не має виражених побічних проявів.