О.В. Люлько, А.Л. Суварян

Гормональні порушення при варикоцеле

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВОЗ), серед причин розвитку безпліддя у чоловіків варикоцеле посідає перше місце, і його питома вага становить 36%. Своєчасне виявлення цього захворювання дозволяє про­вести адекватне лікування й забезпечити збере­ження репродуктивної системи. У зв’язку з цим варикоцеле входить до числа проблем, що розробляє ВОЗ [1].

Численними дослідженнями встановлено, що порушення фертильності у хворих на вари­коцеле зустрічається в 20-80% випадків, а серед хворих, що страждають безпліддям, варикоцеле виявлено в 30-40% обстежених [2-9]. Ці дані дозволили більшості дослідників вважати ін­фертильність і варикоцеле взаємозалежними, а не просто асоційованими захворюваннями.

Не до кінця зрозумілі патогенетичні ме­ханізми порушення сперматогенезу і, в подаль­шому, гормональної функції яєчок при варико­целе. Запропоновані різні гіпотези для пояснення ушкодження яєчок при варикоцеле: підвищення температури, хронічна гіпоксія яєчок, рефлюкс і токсичний вплив метаболітів і продуктів секреції нирки й надниркових залоз, аутоімунне пошкод­ження яєчок, активація оксидативного стресу й апоптозу, порушення гормональної регуляції сперматогенезу (порушення тестостерон-гіпота­ламо-гіпофізарної осі).

За останні 30 років зібралось багато інформації, яка підтверджує роль порушення гіпоталамо-гіпофізарної осі в патофізіології ва­рикоцеле [10-12]. L.F. Ospina (1977) уперше продемонстрував надмірну гонадотропну відпо­відь на введення гонадотропін релізинг гормону (ГнРГ) у чоловіків при варикоцеле [13]. Він при­пустив, що надмірна відповідь ЛГ на введення ГнРГ вказує на дисфункцію клітин Лейдіга, а патологічна відповідь ФСГ є результатом ушкод­жень сім’яних канальців. R.R. Nagao та співавт. (1986) також відзначили, що гормональні пору­шення спостерігаються у фертильних і інфер­тильних чоловіків при варикоцеле, вказуючи на те, що у всіх чоловіків з варикоцеле має місце певний ступінь порушень у яєчках, незалежно від їхнього статусу фертильності, і ці порушення згодом можуть бути клінічно значущими [14].

F. Comhaire та A. Vermeulen (1975) у пацієнтів при варикоцеле відзначили зниження рівня тестостерону в крові й припустили, що це може впливати на сперматогенез [15]. L.M. Su та співавт. (1995) відзначили, що концентрація тес­тостерону у чоловіків з варикоцеле підвищується після варикоцелектомії [12]. A. Okuyama та співавт. (1981) відзначили зміни гіпоталамо­гіпофізарно-гонадної осі у хворих на варикоцеле [16]. Надалі ці порушення були відзначені й іншими авторами [17-18]. Механізм гормональ­них порушень при варикоцеле не ясний.

МАТЕРІАЛИ ТАМЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Для визначення рівня порушення гіпота­ламо-гіпофізарної осі нами проведене гормо­нальне дослідження 75 хворим на варикоцеле віком 18-45 років: 19 хворим з 1 ступенем ва­рикоцеле (1 група); 24 - з 2 ступенем варикоцеле (2 група); 32 - з 3 ступенем (3 група). Кон­трольну групу склали 18 здорових чоловіків ві­ком від 22 до 44 років зі збереженою фертиль­ністю й нормозооспермією, які одружені протя­гом 3-10 років і мають 1-3 здорових дітей.

Визначали концентрацію тестостерону, фо­лікулостимулюючого й лютеїнізуючого гормо­нів, естрадіолу й пролактину в сироватці крові радіоімунним методом.

Дослідження проводилися у відділенні радіонуклідної діагностики та терапії Комуналь­ного закладу «Дніпропетровська обласна клініч­на лікарня ім. І.І. Мечникова», на багатоканаль­ному криничному лічильнику ГАМА 12, за до­помогою наборів виробництва BECKMAN COULTER.

Нормальні референтні значення гормонів: тестостерон 3-12,0нг/мл, лютеїнізуючий гормон 0,6-12МЕ/л, фолікулостимулюючий гормон 1­12МЕ/л, естрадіол - менше 55пг/мл, пролактин 2,8-11,0нг/мл.

Статистичну обробку результатів прово-порушення в їхніх ядерних структурах і цито­

дили за допомогою програм Statwin та Excel, використовуючи t-критерій Ст’юдента та U­критерій Уілкоксона (Манна-Уітні). Вірогідним вважали результати, якщо р <0,05 [59].

РЕЗУЛЬТАТИ ТАЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Приводом обговорення ролі дисфункції гі­поталамо-гіпофізарно-гонадної осі в патофізіо­логії варикоцеле послугував ряд робіт, у яких вивчалися як гормональний статус пацієнтів з варикоцеле, так і гістоморфологічні особливості тканини тестикул при варикоцеле.

Поряд з неспецифічними морфологічними змінами паренхіми тестикул, що виявляються при варикоцеле (потовщення й гіалінізація ба­зальних мембран сім’яних канальців, редукція мікроциркуляторного русла яєчок, посилення процесів фібрилогенезу й проліферації фібро­бластів, дистрофічні й некробіотичні процеси в сперматогенному епітелії з порушенням дифе­ренціювання й дозрівання статевих клітин), ба­гато авторів описують зміни клітин Сертолі й клітин Лейдіга [19-26].

При морфологічному дослідженні яєчок хворих на варикоцеле, численними авторами від­значена гіпоплазія клітин Лейдіга у цілому при наявності ознак гіперплазії в окремих групах клітин у кожного 3-го пацієнта [21], дистрофічні плазматичному ретикулумі [27], зниження числа й атрофію цих клітин [22].

У наших дослідженнях на щурах при пато­гістологічному дослідженні виявлено: за підсум­ками першого місяця після створення експери­ментального варикоцеле в яєчках відзначено осе­редкову гіперплазію клітин Лейдіга (при цьому іноді мала місце деформація їх ядер); після 3 міс - у різних тварин реакція клітин Лейдіга була неоднозначна: в одних відмічалася гіперплазія ендокриноцитів, в інших - переважали деге­неративно-дистрофічні процеси, що призводило до зменшення їх кількості, при цьому в усіх зберігалась лімфоцитарна інфільтрація, а після 6 міс - ми відмітили зменшення кількості ендо­криноцитів з дегенеративно-дистрофічними змі­нами вядрах і цитоплазмі [28].

У такий спосіб при варикоцеле, разом з ушкодженням сперматогенного епітелію, дистро­фічні зміни в інтерстиційних клітинах викли­кають скорочення числа клітин Лейдіга і зни­ження синтезу тестостерону.

У нашому дослідженні у хворих на ва­рикоцеле ми відзначили достовірне зниження тестостерону в крові, у порівнянні з кон­трольною групою, у хворих з 3 стадією ва­рикоцеле (Рис.1).

Зареєстроване зниження тестостерону в 2, 3 рази (6,46 ±0,78нг\мл, контроль - 14,89 ± 2,66нг\мл, p<0,05). У групах з 1 і 2 стадіями захворювання зареєстроване зниження тестосте­рону в 1,7 і 1,5 рази (8,56 ±2,39нг\мл та 9,98 ± 1,91нг\мл відповідно, р<0,2). Достовірного взає­мозв’язку між ступенем варикоцеле й зниженням рівня тестостерону не зареєстровано. Значне зниження рівня тестостерону в 3 групі пояс­нюється тим, що в цій групі в 21 з 32 (67%) хворих тривалість захворювання становить 5-15 років. Тобто має місце часозалежне зниження рівня тестостерону. При мультицентричному дослідженні ВОЗ, що вивчає вплив варикоцеле на фертильність, відзначили, що концентрація тестостерону в чоловіків з варикоцеле у віці понад 30 років значно нижча, ніж у більш молодих чоловіків з варикоцеле; ця тенденція не спостерігалася у чоловіків без варикоцеле. Ці результати вказують на детермінований, часо­залежний вплив варикоцеле на функцію клітин Лейдіга [1].

Зниження рівня тестостерону в крові відзначають й інші автори. R.W. Hudson (1996) реєстрував зниження концентрації циркулю­ючого вільного тестостерону, підвищення ес­традіолу, і підвищення рівня стероїд-з’єд­нуючого глобуліну спостерігали в пацієнтів з варикоцеле у порівнянні з контрольною групою [29]. Д.В. Сізякін (1996) описав статистично достовірне зниження тестостерону у хворих на варикоцеле в порівнянні зі здоровими волон­терами [23]. С. Таrnicut та співавт. (2007) у ретроспективному дослідженні (271 пацієнт із варикоцеле, 314 здорових пацієнтів без вари­коцеле) відзначили вірогідно більш низький рівень тестостерону у хворих з варикоцеле і його нормалізацію після виконання мікрохірургічної варикоцелектомії [30]. R. Ramasamy та спіавт. (2006) аналізував динаміку концентрації тесто­стерону у 165 пацієнтів з варикоцеле залежно від способу варикоцелектомії: у 55 хворих, що перенесли варикоцелектомію з виведенням яєчка в рану, тестостерон достовірно підвищився, ау 110 хворих, яким під час операції яєчко не виводилось, зміни концентрації тестостерону виявлено не було [31].

Зниження рівня тестостерону при вари­коцеле підтверджене й в експериментальних умовах. А. Shafik та співавт. (1989) при експе­риментальному варикоцеле у собак на 8 тижні за допомогою радіоімунологічного аналізу пока­зали зниження рівня тестостерону в сироватці й збільшення концентрації пролактину [32]. Двостороннє зниження концентрації тестосте­рону в яєчках виявили при ЕВВ ліворуч у щурів Т.Т. Turner та співавт. (1990) [33], у той час як

P.K. Ghosh та J.P. York (1994) продемонстрували лише іпсилатеральне зниження тестостерону [34]. При створенні одностороннього ЕВВ у щурів, рівномірне й двостороннє зниження тес­тостерону відмічають J. Rajfer та співавт. (1987) [35]. Вони так само відзначили, що одним з можливих механізмів впливу варикоцеле на біосинтез тестостерону є інгібірування внаслідок тестикулярної гіпертермії 17 .-гідроксипро­гестерона альдолази - ферменту, відповідального за конверсію 17 .-гідроксипрогестерона в тес­тостерон. У наших дослідженнях ми встановили, що експериментальний варикоцеле у щурів призводить до суттєвого зниження рівня тес­тостерону в сироватці крові: через 6 тижнів після оперативного втручання рівень гормону в сироватці крові склав 7,0 ±0,71нмоль/л, що на 22% нижче контрольного рівня 9,39 ±0,86нмоль/л. На 12-18 тижні розвитку експериментального варикоцеле була зареєстрована суттєво низька концентрація даного андрогену в сироватці крові дослідних щурів, яка склала 2,04 ±0,23нмоль/л (майже на 77% нижче контрольного показника) [36].

Однак причина гормональних порушень і зниження сперматогенезу в пацієнтів з вари­коцеле залишається неясною. Незважаючи на статистично значуще зниження тестостерону у хворих з варикоцеле, деякі дослідники по­відомляють, що фактичні значення перебувають у межах норми. Інші дослідники повідомляють про відсутність істотних відмінностей у кон­центрації тестостерону в периферичній і тес­тикулярній венозній крові в чоловіків з і без варикоцеле [37-40].

Рівень ФСГ в 2 і 3 групах у порівнянні з контрольною групою в 1,5 і 1,4 рази вищий (5,89 ±1,6МЕ\Лі 5,59 ±1,02МЕ\Л відповідно, контроль

- 3,95 ±0,57, р<0,2). В 1 групі значних змін не зареєстровано (3,7 ±0,57МЕ\Л) (Рис.2). Підви­щення ФСГ обумовлене ушкодженням сім’яних канальців і клітин Сертолі.

Отримані дані підтверджуються роботами інших авторів. Більшість авторів відзначають більш високий рівень базального ФСГ (рідше ФСГ і ЛГ) у хворих з варикоцеле в порівнянні зі здоровими волонтерами [41-44]. Набагато рідше дослідники описують нормальний рівень ФСГ у хворих з варикоцеле [45,46].

Зареєстроване підвищення рівня ЛГ в 1 групі впорівнянні зконтрольною в 2,1 рази (7,56 ± 2,85МЕ\лі 3,56 ±0,44МЕ\л відповідно, р<0,2). В 2 і 3 групах зареєстроване зниження рівня ЛГ, що наближається до контрольної групи (4,35 ± 0,63МЕ\лі 4,83 ±0,67МЕ\л відповідно, p<0,05) (Рис.3). Підвищення рівня ЛГ в 1 групі можна пояснити відповідною реакцією на ушкодження й зниження функціональних можливостей клітин Лейдіга. А зниження рівня ЛГ в 2 і 3 групах можна пояснити або нормалізацією рівня тестостерону, що не спостерігається в нашому дослідженні, або виснаженням гіпоталамо-гіпофізарної системи.

Нами було досліджено астрогліальну ак­тивність у деяких відділах мозку (таламус/гі­поталамус, мозочок, гіпокамп), у яєчках та гемо­динамично пов’язаних органах за умов експе­риментального варикоцеле в щурів. Дослідження показало, що у щурів за умов розвитку експе­риментального варикоцеле відбувається зміна співвідношення концентрації тестостерону та біосинтезу кальцій-зв’язуючого білка S-100b та білка проміжних філаментів цитоскелету астро­цитів ГФКБ в ушкоджених органах, що у свою чергу може ще більше сприяти апоптозу клітин яєчка й надниркових залоз, дистрофії даних органів і ще більшому зниженню кількості тестостерону, як гормону, що синтезується в них. Зниження рівня тестостерону в крові щурів за умов розвитку експериментального варикоцеле призводить до підвищення кількості S-100b у мозку, що викликає деполімеризацію філамент­ної форми ГФКБ, а отже підвищення розчинної форми цього ж білка в гормон-чутливих регіонах мозку (особливо в таламусі/гіпоталамусі й мо­зочку) у три рази, що у свою чергу негативно впливає на продукцію ЛГ та ФСГ (нейроендо­кринну регуляцію репродуктивної функції) [36].

Рівні пролактину й естрадіолу, у порівнянні з контрольною групою, вірогідно не змінилися (контроль - 10,44 ±2,03нг\мл, 1гр. - 6,6 ±2,0нг\мл; 2 гр. - 13,8 ±6,5нг\мл; 3гр. - 7,6 ±1,15нг\мл і контроль - 53,3 ±10,29пг\мл; 1гр. - 50,25 ±18,02пг\мл; 2 гр. - 42,28 ±7,54пг\мл; 3гр. - 38,35 ±6,95пг\мл відповідно) (Рис. 4,5).

Деяке зниження рівня естрадіолу, швидше за все, обумовлене зниженням рівня тестостерону, оскільки основна частина естрадіолу утворюється в результаті метаболізму тестостерону.

ВИСНОВКИ

1. У хворих з варикоцеле має місце достовірне зниження рівня тестостерону, обумовлене ураженням клітин Лейдіга, і це зниження має часозалежний характер. А також підвищення ФСГ, що говорить про ушкодження сім’яних канальців і клітин Сертолі.

2. Зниження рівня тестостерону може ще більше сприяти апоптозу клітин яєчка й надниркових залоз, дистрофії даних органів і ще більшому зниженню кількості тестостерону, як гормону, що синтезується в них.

3. Зниження рівня тестостерону в крові призводить до порушень в гормон-чутливих регіонах мозку (особливо в таламусі/гіпоталамусі), що, у свою чергу, негативно впливає на продукцію ЛГ та ФСГ - порушуючи нейроендокринну регуляцію репродуктивної функції та синтез тестостерону.